伊曲康唑与伏立康唑治疗老年烟曲霉相关哮喘的疗效与安全性对比分析

廖敏 齐道达 李燕 宗峰

伊曲康唑与伏立康唑治疗老年烟曲霉相关哮喘的疗效与安全性对比分析

廖敏 齐道达 李燕 宗峰

目的 探讨伊曲康唑和伏立康唑在联合糖皮质激素基础上治疗烟曲霉相关哮喘(aspergillus fumigatus-associated asthma,AFAA)的疗效及安全性。 方法 选取 2015年1月至2016年1月于南京医科大学第一附属医院治疗的42例老年AFAA作为研究对象,其中伊曲康唑联合激素治疗20例,伏立康唑联合激素治疗22例。比较2组抗真菌治疗前后哮喘生活质量问卷评分(AQLQ)、肺功能和血清总IgE、嗜酸性粒细胞、烟曲霉特异性IgE水平。 结果 42例均完成16周治疗疗程。其中伊曲康唑组治疗后AQLQ评分增加(1.065±0.58)分,总IgE下降(46.5±47.2) KU/L;伏立康唑组治疗后AQLQ评分增加(0.652±0.28)分,总IgE下降(14.3±24.0) KU/L。 2组AQLQ的改善及总IgE的下降比较,差异有统计学意义(P<0.05)。 结论 糖皮质激素基础上加用伊曲康唑和伏立康唑治疗AFAA可以改善病人生活质量、降低血清总IgE水平,在本研究中伊曲康唑的上述作用优于伏立康唑;且抗真菌治疗费用上,伊曲康唑明显低于伏立康唑。

烟曲霉相关哮喘; 伊曲康唑; 伏立康唑; 哮喘生活质量评分

烟曲霉相关哮喘(aspergillus fumigatus-associated asthma, AFAA) 是一类由于烟曲霉过敏导致的中-重度支气管哮喘,常规的抗炎、解痉及平喘治疗疗效较差,但又不符合变应性支气管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis,ABPA)的诊断标准。该类哮喘病人血清特异性烟曲霉IgE及痰烟曲霉培养均为阳性,但是血清总IgE<1000 IU/ml,血清特异性烟曲霉IgG阴性,缺少中央型支气管扩张及肺部一过性阴影。有研究证实在哮喘治疗的基础上加用抗真菌药物伊曲康唑治疗真菌致敏的严重支气管哮喘(severe asthma with fungal sensitization,SAFS)可获得显著的疗效[1-2],但国内相关研究较少见。本研究对近2年的AFAA病人进行回顾性分析,探讨伊曲康唑及伏立康唑治疗AFAA的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月至2016年1月在南京医科大学第一附属医院门诊及住院诊断为哮喘的病人,根据入选标准:(1)年龄≥60岁;(2)烟曲霉特异性IgE>0.35 IU/ml或者曲霉皮肤点刺试验阳性;(3)未达到ABPA诊断标准;(4)长期持续吸入糖皮质激素治疗;(5)接受伊曲康唑或伏立康唑抗真菌治疗≥16周。排除标准:(1)符合ABPA诊断标准; (2)临床诊断为慢性阻塞性肺疾病的病人;(3)接受伊曲康唑或伏立康唑治疗16周内因不良反应终止用药。共入选了42例病人,其中接受吸入糖皮质激素联合伊曲康唑治疗的病人20例,吸入糖皮质激素联合伏立康唑治疗的病人22例。

1.2 方法 所有符合入选标准的病人接受规范化吸入激素治疗,同时接受伊曲康唑或伏立康唑治疗。伊曲康唑胶囊和伏立康唑胶囊的用法均是200 mg/h;治疗总疗程16周及以上。研究分析病人在使用伊曲康唑或伏立康唑治疗前后哮喘生命质量问卷评分(AQLQ)、肺功能、血清总IgE、嗜酸性粒细胞和烟曲霉特异性IgE的变化。监测病人在使用伊曲康唑或伏立康唑时的药物不良反应。

2 结果

2.1 一般资料比较 2组病人在性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟史、慢性基础疾病史、吸入糖皮质激素剂量等方面比较,差异无统计学意义。见表1。

表1 2组病例的治疗前的基本资料比较

2.2 疗效比较 经过16周治疗后,伊曲康唑组AQLQ评分比伏立康唑组明显改善(表2),血清总IgE、嗜酸粒细胞较伏立康唑组下降明显(表3);而第1秒用力肺活量/用力肺活量(FEV1/FVC)、第1秒用力肺活量占预计值的百分比(FEV1%)、嗜酸性粒细胞、烟曲霉特异性IgE水平2组治疗前后差异无统计学意义。在抗真菌治疗费用上,伊曲康唑组治疗16周的平均费用为19 443.2元,伏立康唑组治疗16周的平均费用为50 176.4元。

2.3 不良反应 伏立康唑组22例病人中4例(18.1%)发生伏立康唑相关不良反应事件,其中肝功能损害2例(胆红素升高1例,转氨酶升高1例),该2例病人应用保肝药物后好转或未再加重,未停药。发生视物模糊2例,为一过性,经治疗后好转。伊曲康唑组20例病人中有3例(15%),发生伊曲康唑相关不良事件均为肝功能损害,为可逆性转氨酶升高,予保肝药物治疗后好转,未停药。

表2 抗真菌治疗前后2组病人AQLQ、肺功能的变化

注: 与伊曲康唑组比较，*P<0.05

表3 抗真菌治疗前后2组病人血液检测的变化

注：与伊曲康唑组比较，*P<0.05,**P<0.01

3 讨论

支气管哮喘是最常见的由环境致敏原暴露引起的呼吸道慢性炎症性疾病之一,常导致过敏性炎症和间歇性气道梗阻,从而引发喘息、呼吸困难、胸闷等典型症状,严重影响病人的正常工作和生活,并给病人家庭带来极沉重的经济负担。已有多项研究表明，真菌是支气管哮喘重要的诱发及加重因素之一[3-4]。尽管规范化应用大剂量吸入性糖皮质激素和长效支气管扩张剂联合治疗可缓解一部分病人的哮喘,但仍有多达20% 的病人哮喘控制效果欠佳。其中治疗抵抗的病人中约30%～50% 的病人对真菌过敏[5]。

真菌过敏性支气管哮喘中的过敏性炎症反应在某种程度上是由于非侵袭性气道真菌感染引起的[6-7],其中曲霉菌属最为常见,而烟曲霉最为典型[8]。目前除糖皮质激素的应用,抗真菌治疗是真菌过敏性哮喘最重要的补充治疗方法,甚至是部分病人的主导治疗方法,其中最主要治疗药物是三唑类药物[9]。已有多项临床试验证明三唑类药物的应用有益于真菌过敏性哮喘的缓解。

Denning 等[10]对58例SAFS病人进行了一项伊曲康唑的随机、双盲、安慰剂对照试验(FAST Study)。结果显示,这些病人的AQLQ评分、鼻炎评分、清晨呼吸流速峰值等在应用伊曲康唑后均有明显改善,病人血清IgE 水平也明显降低。

然而,Agbetile等[11]发表的关于伏立康唑在治疗AFAA的随机对照研究(EVITA3 Study)结果显示,与安慰剂相比口服伏立康唑治疗不会减少每个病人每年的哮喘急性发作次数,也不会改善病人的生活质量。EVITA3试验的阴性结果与FAST试验中观察到的结果形成反差,其中可能的原因尚不清楚。因此本研究探讨AFAA病人接受伊曲康唑或伏立康唑治疗的疗效及安全性。

本回顾性研究发现,经过16周治疗,对生活质量的改善伊曲康唑组明显优于伏立康唑组;病人血清IgE 水平降低,伊曲康唑组也明显优于伏立康唑组;且在抗真菌治疗费用上,伊曲康唑组明显低于伏立康唑组,明显降低病人的经济负担;而2组治疗前后FEV1/FVC、FEV1%预计值、嗜酸性粒细胞等无明显差异。

在抗真菌治疗方面,伏立康唑作为新型的三唑类抗真菌药物,相比较伊曲康唑,伏立康唑抗菌谱更广,耐药性较低,口服生物利用度更高,对于伊曲康唑治疗无效的曲霉菌感染有较好的疗效。但是,与伏立康唑相比,伊曲康唑对增加皮质类固醇水平具有更强的作用[12],且具有更强的免疫抑制作用[13]。因此对于AFAA病人,伊曲康唑改善病人生活质量上优于伏立康唑的机制,可能是通过减少糖皮质激素代谢,提高血浆糖皮质激素浓度;其次减少烟曲霉抗原负荷,减轻支气管变态反应。

在本研究中,2组病人药物不良反应发生率差异无统计学意义,但是2组病人中均出现胆红素升高或转氨酶升高,经积极的保肝治疗,肝功能恢复正常,所以在临床上接受伏立康唑或伊曲康唑治疗期间应进行肝功能等监测。

本研究为单中心回顾性研究,所入选的病例数有限。关于抗真菌药物治疗真菌过敏性哮喘,需要更深入的机制探索及大规模临床试验来验证及完善,因此需要开展更多研究工作来进一步明确其治疗机制及临床应用价值。

[1] Agarwal R, Maskey D, Aggarwal AN,et al.Diagnostic performance of various tests and criteria employed in allergic bronchopulmonary aspergillosis: a latent class analysis[J].PLoS One, 2013,8(4):e61105.

[2] Wark PA, Hensley MJ,Saltos N, et al. Antiinflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis:a randomized controlled trial [J]. Allergy Clin Immunol, 2003,111(5):952-957.

[3] Ghosh S,Hoselton SA,Dorsam GP,et al.Eosinophils in fungus-associated allergic pulmonary disease[J].Front Pharmacol,2013, 4:8.

[4] Simon-Nobbe B,Denk U,Pöll V, et al.The spectrum of fungal allergy[J].Int Arch Allergy Immunol,2008,145(1):58-86.

[5] Knutsen AP,Bush RK,Demain JG,et al.Fungi and allergic lower respiratory tract disease [J].Allergy Clin Immunol,2012,129(2):280-291.

[6] Fukahori S,Matsuse H,Tsuchida T,et al. Aspergillus fumigatus regulates mite allergen-pulsed dendritic cells in the development of asthma [J].Clin Exp Allergy,2010,40(10):1507-1515.

[7] Porter P,Polikepahad S,Qian Y,et al.Respiratory tract allergic disease and atopy: experimental evidence for a fungal infectious etiology [J].Med Mycol,2011,49(1):158-163.

[8] Hedayati MT,Pasquallotto AC,Warn PA,et al.Aspergillus flavus: human pathogen,allergen,and mycotoxln producer [J].Microbiology,2007,153(6): 1677-1692.

[9] Moss RB.Treatment options in severe fungal asthma and allergic bronchopulmonary aspergillosis [J].Eur Respir,2014,43(5):1487-1500.

[10]Denning DW,O’Driscoll BR,Powell G,et al.Randomized controlled trial of oral antifungal treatment for severe asthma with fungal sensitization: The Fungal Asthma Sensitization Trial (FAST) study[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2009, 179(1):11-18.

[11]Agbetile J, Bourne M, Fairs A, et al. Effectiveness of voriconazole in the treatment of Aspergillus fumigatus-associated asthma (EVITA3 study)[J].J Allergy Clin Immunol, 2014,134(1):33-39.

[12]Bolland MJ, Bagg W, Thomas MG, et al. Cushing’s syndrome due to interaction between inhaled corticosteroids and itraconazole[J].Ann Pharmacother, 2004, 38(1):46-49.

[13]Pawelec G,Ehninger G, Rehbein A,et al.Comparison of the immunosuppressive activities of the antimycotic agents itraconazole, fluconazole,ketoconazole and miconazole on human T-cells[J]Int Immunopharmacol, 1991,13(2/3):299-304.

Efficacy and safety of voriconazole or itraconazole in the treatment of aspergillus fumigatus-associated asthma in the elderly patients

LIAOMin,QIDao-da,LIYan,ZONGFeng.

GeriatricDepartmentofRespiration,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

Objective To assess the effect and safety of itraconazole and voriconazole for aspergillus fumigatus-associated asthma(AFAA) elderly patients. Methods A single-center retrospective study was carried out to analyze the clinical data of the patients who met the criteria of AFAA from January 2015 to January 2016 in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University. The indicators such as asthma quality of life questionnaire score(AQLQ), total serum IgE, lung function were recorded and compared after the itraconazole or voriconazole therapy for at least 16 weeks. Results Forty-two patients completed the treatment (20 receiving itraconazole and 22 receiving voriconazole). Between itraconazole group and voriconazole group, there were significant differences in AQLQ score(1.065±0.58 vs. 0.652±0.28,P<0.05),and the reduction of total serum IgE [-(46.5±47.2)KU/L vs.-(14.3±24.0)KU/L] (P<0.05). No severe adverse events were observed. Conclusions Glucocorticoid combined with itraconazole or voriconazole can improve the quality of life score and reduce serum total IgE levels of the elderly patients with AFAA. Itraconazole may be superior to voriconazole in this study, with lower cost and better effects.

aspergillus fumigatus-associated asthma; itraconazole;voriconazole; asthma quality of life questionnaire score

江苏省干部保健科研课题(BJ13012)

210029江苏省南京市，南京医科大学第一附属医院老年呼吸病科

宗峰, Email:arthurjulia@126.com

R 563.1

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.024

2016-11-28)