甲状腺功能亢进性心脏病患者血浆B型钠尿肽的变化及临床意义

胡金涛 张勇涛 杜辉 郝智 韩锐莉

·论著·

甲状腺功能亢进性心脏病患者血浆B型钠尿肽的变化及临床意义

胡金涛 张勇涛 杜辉 郝智 韩锐莉

目的 探讨甲亢性心脏病患者血浆中B型钠尿肽(BNP)水平与心功能分级及甲状腺激素水平之间的关系，研究其在甲亢性心脏病诊断及治疗中的临床意义。方法 对比分析甲亢患者(甲亢组20例)和甲亢性心脏病(甲亢性心脏病组32例)患者初诊时BNP及FT3、FT4、TSH水平的差异，甲亢性心脏病组治疗初期及治疗后3个月心功能分级与BNP的关系。结果 甲亢组与甲亢性心脏病组确诊时甲功水平差异无统计学意义(P>0.05)，但BNP水平差异有统计学意义(P<0.01)，并呈正相关；甲亢性心脏病组确诊时心功能不全级别越高其BNP水平也越高(P<0.01)；甲亢性心脏病组治疗后1周的甲功水平较确诊时下降不明显(P>0.05)，但其BNP水平较前下降较明显(P<0.05)；3个月后两者下降均较明显(P<0.01)。结论 监测血浆BNP水平变化有助于甲亢性心脏病的诊断及治疗，BNP为较好的临床监测指标。

B型钠尿肽；甲亢性心脏病；心功能不全

甲状腺功能亢进性心脏病(甲亢性心脏病)是甲状腺功能亢进症(甲亢)最常见的、严重的并发症之一，多发生于年龄偏大、病程较长且病情较重的甲亢患者。目前，甲亢性心脏病的主要诊断依据为NYHA(美国纽约心脏病协会)制定的诊断标准，即在甲亢的基础上发生的房性心律失常、心脏扩大、心力衰竭(heart filure)等一系列心脏症状的病症，但其发生机制尚未完全明确。大量研究发现，过多的甲状腺激素使心率增快、心肌收缩力及全身血管阻力增加，引起心肌重构，最终导致心脏结构、功能的改变，发生心力衰竭[1]。甲亢性心脏病患者的早期诊断较为困难，因此，如何早期诊断并给予及时的系统治疗，以提高甲亢性心脏病患者的治愈率、改善其预后，这已经成为亟待我们解决的重要问题之一。B型钠尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)也可以称为脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是由心肌细胞分泌的一种肽激素，具有强大的利钠、利尿、扩血管、降压及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，

RAAS)和交感神经系统的作用，随心室容量或压力负荷增加，心肌合成并释放BNP增多[2]。目前研究认为，BNP是诊断心力衰竭的可靠心肌标志物，其不仅使早期心力衰竭的诊断成为可能，而且为心衰患者预后评价提供了依据[3,4]。但是采用BNP作为甲亢性心脏病患者心力衰竭早期诊断、临床疗效及预后判断的指标，国内的相关报道较少。本研究对甲亢性心脏病患者血清中的BNP进行定量检测，以探讨其在甲亢性心脏病早期诊断和预后评价方面的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年7月至2016年7月的河北大学附属医院门诊及住院诊治的甲亢及甲亢性心脏病患者52例，其中甲亢组20例，甲亢性心脏病组32例。甲亢组男4例，女16例;平均年龄(45.36±15.23)岁；甲亢性心脏病组男6例，女26例;平均年龄(42.89±12.14)岁。2组的年龄、性别比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般临床资料及就诊时甲功及BNP水平比较 ±s

1.2 诊断标准

1.2.1 根据2006年颁布的《中国甲状腺疾病诊治指南》确诊甲亢[5]：①临床高代谢症候群的症状体征；②甲状腺肿或甲状腺结节体征；③血清FT3、FT4增高，TSH降低。

1.2.2 依据美国心脏病协会(NYHA)标准确诊甲亢性心脏病[6]：①确诊甲亢；②具有心脏扩大、高输出量心衰、心律失常等表现的其中一项；③排除其他心脏疾患、慢阻肺以及肾功能严重不全患者等；④抗甲亢治疗有效后心脏异常情况好转或消失。并对甲亢性心脏病组患者进行心功能分级：其中心功能Ⅰ级9例，Ⅱ级10例，Ⅲ级7例，Ⅳ级6例。

1.3 治疗方法

1.3.1 甲亢治疗方法:所有患者均给予甲巯咪唑10 mg，3次/d，口服，对甲巯咪唑不耐受者如出现过敏、肝损伤、白细胞减低等表现时更换丙基硫氧嘧啶100 mg，3次/d，口服。定期检测甲功、血常规、肝功能等。根据甲功水平及症状、体征好转情况调整用药剂量。

1.3.2 甲亢性心脏病治疗方法:甲亢性心脏病组患者如有室上性心动过速或快速房颤者均给予普萘洛尔10～20 mg，3次/d，口服；并根据心功能不全程度给予毒毛旋花子苷K或西地兰。一般治疗5～7 d心功能不全情况均有明显好转。

1.4 观察指标 2组患者均在确诊时空腹抽取静脉血，检测血浆BNP(荧光层析法，广州万孚Fincare全自动免疫荧光检测仪)及血浆FT3、FT4、TSH(化学发光发法，罗氏Cobas-411全自动电化学免疫分析仪)；并检测治疗1周及3个月时治疗组BNP及甲状腺功能，而对照组仅检测甲状腺功能。

2 结果

2.1 甲亢组与甲亢性心脏病组确诊时甲功及BNP水平比较 2组甲功水平差异无统计学意义(P>0.05)，而BNP水平差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2 甲亢性心脏病组确诊时心功能分级与其BNP水平的相关性 甲亢性心脏病组确诊时的心功能分级与其BNP水平呈正相关，即心功能不全级别越高，BNP水平也越高，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

心功能分级BNPⅠ级(n=9)5.10±0.62Ⅱ级(n=10)5.68±0.53*Ⅲ级(n=7)6.25±0.49*△Ⅳ级(n=6)6.43±0.32#△☆

注：与Ⅰ级比较，*P<0.05，#P<0.01；与Ⅱ级比较，△P<0.05;与Ⅲ级比较，☆P<0.05

2.3 甲亢性心脏病组治疗前后甲功水平与BNP水平比较 研究显示甲亢性心脏病组经治疗后1周，其甲功水平较确诊时下降不明显(P>0.05)，而BNP水平下降较明显(P<0.05)；经治疗3个月后，两者均显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

治疗时间FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)BNP[ln(ng/L)]诊断时13.87±6.0832.23±6.046.41±0.63治疗后1周11.65±5.5229.54±5.215.94±0.58*治疗后3个月4.41±4.25#△13.19±4.20#△5.54±0.62#

注：与初诊时比较，*P<0.05，#P<0.01;与治疗后1周比较,△P<0.01

3 讨论

甲亢性心脏病可发生于任何甲亢患者，通常情况下，甲亢性心脏病发病率与甲亢病程成正相关，当甲状腺激素降至正常水平时，甲亢症状缓解，心脏症状减轻。一般认为，甲亢患者持续增多的甲状腺激素(T3、T4)对心脏的直接或间接作用，是甲亢性心脏病发生的重要机制。心肌细胞对血液循环中的甲状腺激素非常敏感，甲状腺激素水平的改变可以引起心力衰竭，心力衰竭也可以改变甲状腺激素水平[7]。研究发现，甲亢时T3、T4激活心肌细胞膜上的ATP酶，使cAMP增强，激活类儿茶酚胺作用，心脏β受体的儿茶酚胺敏感性提高，使心排血量和静脉回流量增多，此高动力循环状态使心脏负荷过重，导致心脏增大[8]。另外，升高的T3还可以通过直接或间接激活交感神经系统和RAAS系统导致心肌肥大，最终失代偿引起心力衰竭[8]。

BNP是在20世纪80年代由日本科学家Sudoh等[9]首次从猪脑组织中提取的一种生物活性肽，属于利钠肽家族(包括：A型利钠肽、BNP、C型利钠肽、D型利钠肽、肾利钠肽和树眼蛇属利钠肽)中的一员，后来在人类自身众多组织(包括：脑、心脏、肺、小肠、骨髓等)中同样发现了这种物质，尤以心脏中的含量最高。人类的BNP基因位于1号染色体短臂末端，由3个外显子和2个内含子构成，首先编码出含134个氨基酸的前B型钠尿肽原(prepro BNP)，随后切除26个氨基酸的信号肽，转变为含108个氨基酸的B型钠尿肽原(pro-B-type natriuretic peptide，proBNP)。当心肌细胞受损后，proBNP由心肌细胞内释放入血，并在内切酶的作用下，被切割为含76个氨基酸的N末端proBNP(N terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)和含32个氨基酸的具有生物活性的C端多肽BNP，二者均可以反映体内心肌细胞受到的压力和容量负荷程度[10]。BNP的半衰期短(约20 min)，稳定性较差，在2～8℃可保存4～24 h。NT-proBNP不具有生物活性，但是其血浆水平较BNP更高，半衰期长(约120 min)，易于保存(常温下可保存72 h以上，-20℃可保存2～3个月)，更易于临床检测[11]。目前认为，BNP与NT-proBNP的联合检测并未能提高心功能不全的诊断效能，检测其中一项即可[12]。Sahin等[13]研究认为，由于具有高度敏感性，NT-proBNP可能适用于诊断和高危心力衰竭患者的筛查，而BNP由于具有高度特异性，则更适用于对已经诊断为心力衰竭患者的监测。因此，虽然并未同时检测NT-proBNP的血浆水平，但这并不影响我们研究结果的可靠性。

众所周知，当患者出现胸闷、气短、乏力、下肢水肿等症状和体征时临床较易诊断心力衰竭，然而当心力衰竭早期或轻度的患者，尤其是伴有肺部疾病或糖尿病的情况下诊断心力衰竭并不容易。BNP检测在筛查早期心力衰竭中具有重要的诊断价值，而且，升高的BNP水平亦为评价预后提供依据[14,15]。临床试验证明，BNP随心功能变化而变化，健康人的血浆BNP浓度较低，而在高血压性心脏病等引起的心室肥大、充血性心力衰竭及心肌梗死患者中其血浆浓度显著升高，并且BNP血浆浓度增高程度与心功能不全的程度呈正相关。Wei等[16]测定了67名甲亢患者和32名健康人的血浆BNP浓度和左室功能，结果显示，左心室功能异常甲亢患者的血浆BNP浓度较左心室功能正常的甲亢患者显著升高，同时他们还发现，健康人与左心室功能正常的甲亢患者的BNP水平无显著差异。本研究亦观察到，甲亢性心脏病组的血浆BNP水平显著高于甲亢组(P<0.01)，这与众多的研究报道[17]一致。因此，测定血浆BNP水平有助于评价甲亢性心脏病患者心功能不全的程度。然而，我们仅仅测定了甲亢性心脏病患者治疗前后的甲功及BNP水平变化，并没有检测治疗后甲亢组的BNP水平变化，也未能选取健康人做对照研究，这是我们较Wei等[16]研究的不足之处。另外，BNP测定并不能完全代替超声心动图、侵入性血流动力学评估等评价左心室结构或功能异常程度的传统检查。我们并未做这方面的检测，这也是本研究的缺憾之处。更重要的是，我们未能针对甲状腺激素调控BNP的机制进行相关研究。目前认为，有多种因素参与了调控甲亢患者的血浆BNP水平。国外研究发现，甲状腺激素可以直接刺激心肌细胞合成和释放BNP，并且该效应呈剂量依赖性[18]。甲亢患者具有高代谢状态，血流动力学的改变可导致血浆BNP水平升高。另外，甲亢时继发的RAAS系统激活和交感神经兴奋的直接作用均可刺激BNP分泌。

我们的研究结果亦显示，甲亢性心脏病患者的FT3、FT4水平亦显著高于甲亢患者，且其血浆BNP浓度随着甲亢严重程度的增加而增加，这说明甲亢性心脏病患者血浆BNP水平与甲状腺功能呈正相关，从而证明，甲状腺激素是循环BNP水平的调节因素。体外培养新生大鼠心房和心室心肌细胞的研究发现，T3和T4均可以刺激上述两种心肌细胞分泌BNP，并呈剂量依赖性[19]。另外，T3还可以增加大鼠心室肌细胞的BNP基因转录水平。Liang等[20]研究发现BNP基因是T3活性的靶点。经T3治疗后，BNP分泌增加6倍，BNP mRNA水平增加3倍，BNP启动子活性增加3～5倍。由于T3可以直接激活BNP启动子，因此，临床甲亢患者可能并不需要大量分泌BNP。Schultz等[18]研究也发现，患者血浆NT-proBNP浓度受其甲状腺功能状态的影响，甲亢组和亚临床甲亢组NT-proBNP水平升高，而甲状腺功能减低(Hypothyroid)组和亚临床甲减组则降低，经治疗后，甲减组和亚临床甲减组的血浆NT-proBNP水平显著升高，甲亢组和亚临床甲亢组的血浆NT-proBNP水平显著降低。但是，也有部分学者认为甲功水平与BNP水平无显著相关性。Christ-Crain等[21]研究发现，健康人与甲减、亚临床甲减和亚临床甲亢患者间的NT-proBNP水平无显著差异，仅甲亢患者与其他各组比较，其NT-proBNP水平显著升高。这种研究结果的差异性可能与不同研究所选取的研究对象范围及数量不同有关。

针对甲亢性心脏病的治疗主要包括：根治甲亢、纠正心力衰竭、逆转甲亢性心脏病的心肌病变。在本研究中，我们采用抗甲状腺类药物+β受体阻滞剂+洋地黄制剂的方法取得了良好效果[22]。初始治疗1周后，我们观察达到甲亢性心脏病患者心功能改善的同时伴有血浆BNP水平轻度降低，但是其甲状腺激素水平无显著下降。当治疗3个月后，其血浆BNP及FT3、FT4才较前显著降低(P<0.01)。心功能不全症状的减轻与洋地黄制剂的正性肌力作用和β受体阻滞剂降低窦房结敏感性、减轻心肌缺血有关。而抗甲状腺药物往往需要2～4周才能达到抑制甲状腺激素的合成和分泌的作用，最终使甲亢性心脏病患者的甲状腺激素水平降低。因此，测定血浆BNP水平有助于评价甲亢性心脏病患者心功能不全的临床疗效。

综上所述，监测血浆BNP浓度变化有利于甲亢性心脏病的早期诊断及治疗，应作为该疾病的监测指标进行临床推广。

1 Hayashi T,Hasegawa T,Kanzaki H,et al.Subclinical hypothyroidism is an independent predictor of adverse cardiovascular outcomes in patients with acute decompensated heart failure.ESC Heart Fail,2016,3:168-176.

2 Li D,Hao G,Liu K,et al.A Novel Role for B-Type Natriuretic Peptide and Phosphodiesterase 2A in Cardiac Sympathetic Neurons from Prehypertensive Rats.Biophysical Journal,2015,108:106a.

3 骆春燕.甲状腺功能亢进性心脏病诊断与心功能分级中血浆BNP的价值体现.中国实用医药，2015,10:104-105.

4 Don-Wauchope AC,Mckelvie RS.Evidence based application of BNP/NT-proBNP testing in heart failure.Clin Biochem,2015,48:236-246.

5 中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组.中国甲状腺疾病诊治指南.中华内科杂志,2008,47:867-868.

6 巩东坤，李媛媛.甲亢性心脏病患者在治疗前后血脑钠肽水平的变化.中华全科医学,2014,12:1697-1698.

7 Jabbar A,Pingitore A,Pearce SH,et al.Thyroid hormones and cardiovascular disease.Nat Rev Cardiol,2017,14:39-55.

8 Vargas-Uricoechea H,Bonelo-Perdomo A.Thyroid dysfunction and heart failure:mechanisms an associations.Curr Heart Fail Rep,2017,31:621-626.

9 Sudoh T,Kangawa K,Minamino N,et al.A new natiuretic peptides in porcine brain.Nature,1998,332:78-81.

10 Wu AH,Smith A.Biological variation of the nariuretic peptides and their role in monitoring patients with heart failure.Eur J Heart Fail,2004,6:355-358.

11 Ambrose TM.A review of the clinical utility of NT-proBNP in the diognosis,prognosis,and the rapy monitoring of patients with congestive heart failure.J Clin Ligand Assay,2003,25:160.

12 徐国宾，史晓敏.B型钠尿肽及N末端B型钠尿肽原在临床应用中值得关注的几个问题.中华检验医学杂志,2006,29:9-11.

13 Sahin M,Portakal O,Karagöz T,et al.Diagnostic performance of BNP and NT-ProBNP measurements in children with heart failure based oncongenital heart defects and cardiomyopathies.Clin Biochem,2010,43:1278-1281.

14 Passino C,Pingitore A,Landi P,et al.Prognostic value of combined measurement of brain natriuretic peptide and triiodothyronine in heart failure.J Card Fail,2009,15:35-40.

15 Pingitore A,Landi P,Taddei MC,et al.Triiodothyronine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure.Am J Med,2005,118:132-136.

16 Wei T,Zeng C,Tian Y,et al.B-type natriuretic peptide in patients with clinical hyperthyroidism.J Endocrinol Invest,2005,28:8-11.

17 姜艳娜，黄朴忠，李焱，等.甲状腺功能亢进症患者左心室峰值应变与血浆B型脑钠肽的相关性研究.中国医学创新,2016,13:28-31.

18 Schultz M,Faber J,Kistorp C,et al.N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-pro-BNP)in different thyroid function states.Clin Endocrinol (Oxf),2004,60:54-59.

19 Kohno M,Horio T,Yasunari K,et al.Stimulation of brain natriuretic peptide release from the heart by thyroid hormone.Metabolism,1993,42:1059-1064.

20 Liang F,Webb P,Marimuthu A,et al.Triiodothyronine increases brain natriuretic peptide (BNP)gene transcription and amplifies endothelin dependent BNP gene transcription and hypertrophy in neonatal rat ventricular myocytes.J Biol Chem,2003,278:15073-15083.

21 Christ-Crain M,Morgenthaler NG,Meier C,et al.Pro-A-type and N-terminal pro-B-type natriuretic peptides in different thyroid function states.Swiss Med Wkly,2005,135:549-554.

22 苏应瑞，查金顺，周竟雄，等.131I治疗甲亢性心脏病患者尿脑钠肽水平变化的研究.国际放射医学核医学杂志,2012,36:371-375．

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.028

071000 河北省保定市，河北保定运输集团有限责任公司职工医院(胡金涛)；山东省青岛市中心医院心内科(张勇涛)；中国人民解放军第61195部队保定干休所(杜辉)；河北大学附属医院(郝智、韩锐莉)

韩锐莉，071000 河北大学附属医院；

E-mail:254796695@qq.com

R 541.85

A

1002-7386(2017)12-1853-04

2017-01-20)