长期吸食冰毒对神经内分泌的影响

蒋富贵，郭辉，王宗岭，严国建，付叶水，黄立志，周郎斌，蒲丽，荆鹏飞，屈良娟,曹悦圣，赵米娜,任玲,张静

（1.成都市第四人民医院，成都市610031；2.青岛大学附属医院,青岛市266071；3.四川大学华西第四医院，成都市610041）

长期吸食冰毒对神经内分泌的影响

蒋富贵1，郭辉2，王宗岭2，严国建1，付叶水1，黄立志1，周郎斌1，蒲丽1，荆鹏飞1，屈良娟1,曹悦圣1，赵米娜1,任玲1,张静3*

（1.成都市第四人民医院，成都市610031；2.青岛大学附属医院,青岛市266071；3.四川大学华西第四医院，成都市610041）

目的：长期吸食冰毒对神经内分泌的影响。方法： 采集51例长期吸食冰毒患者的血样，检测其促甲状腺激素（TSH）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4），卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、垂体泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（PROG）、睾酮（TESTO），促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）、皮质醇（PTC），并与53例健康体检者( 正常对照组) 进行比较。结果：HPT轴三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）较正常对照组明显升高，差异具有统计学意义（P＜0.001），甲基苯丙胺组促甲状腺激素（TSH）较对照组降低，差异具有统计学意义（P＜0.001）。HPG轴甲基苯丙胺组的卵泡生成素（FSH）、孕酮（PROG）、睾酮（TESTO）较正常对照组明显降低，两组之间促黄体生成素（LH）、垂体泌乳素（PRL）无明显统计学差异。甲基苯丙胺组雌二醇（E2）较健康正常组有升高的趋势，但差异尚无统计学意义。HPA轴两组之间促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）、皮质醇（PTC）均较正常对照组增高，差异具有统计学意义。结论：长期滥用冰毒对HPA轴、HPG轴、HPT轴均有不同程度的影响。

甲基苯丙胺；神经内分泌；毒品

苯丙胺类兴奋剂引起强烈的精神依赖，直接作用于中枢神经系统而产生强烈的兴奋或抑制作用，长期反复滥用可使学习记忆运动功能受损并产生依赖［1］。在我国，以甲基苯丙胺( methamphetamine，MA)为代表的苯丙胺类兴奋剂滥用形势尤为严峻。根据《2015年中国禁毒报告》，我国登记在册的滥用以ATS为代表的合成毒品的人数首次超过了滥用海洛因的人数，达到145.9万，并以每年40%的速度递增［2］；据估计合成毒品实际滥用人数可能超过700万。而在滥用合成毒品人员中，甲基苯丙胺滥用占81.6%［2］。

甲基苯丙胺类物质是一种中枢神经系统兴奋剂，具有强烈的中枢神经兴奋和欣快作用，过量使用会造成中毒。在正常的生理情况下，胞质内合成的多巴胺（DA）在多巴胺能神经元末梢的囊泡储存，多巴胺能神经元末梢突触前释放和重摄取DA处于一个平衡状态，从而产生生理效应［3］。而甲基苯丙胺作为“伪”递质，对多巴胺转运体( DA transporter，DAT)具有高亲和力，通过DAT进入神经元和神经末梢，一方面可促使突触前DA加快释放，增加突触间隙DA的浓度，使高于生理水平的DA作用于相应多巴胺受体，产生神经适应性和成瘾依赖行为。另一方面，取代细胞内和囊泡内的内源性DA 结合于单胺转运体，消耗囊泡内储存的DA通过DAT逆向转运DA，抑制DA的重摄取，最终导致神经元末梢DA 的耗竭，导致严重的神经毒性作用，甚至出现幻觉、妄想等精神病性症状［4］，机体内存在神经-内分泌-免疫网络，内分泌系统是机体的重要调节系统，它与神经系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和各种代谢，维持内环境稳定，并影响行为和控制生殖等，当神经系统出现紊乱可能导致内分泌出现异常。目前，滥用ATS对内分泌系统的影响以动物实验为主，国内尚无该方面研究报道，国外虽有少量关于ATS滥用后内分泌激素水平变化的研究，但较为零散，主要为个别激素的研究，如睾酮促肾上腺皮质激素以及皮质醇等，且以动物研究为主［5］。为系统全面地了解ATS滥用后的行为特征及内分泌激素变化情况，本课题研究长期吸食冰毒对下丘脑－垂体－性腺轴( hypothalamic－pituitarygonadal axis，HPG) 、下丘脑－垂体－肾上腺轴( hypothalamic－pituitary－adrenal，HPA) 和下丘脑－垂体－甲状腺轴( hypothalamus－pituitarythyroid，HPT) 为主的内分泌系统的影响。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象

1.1.1 甲基苯丙胺组

2015 年8 月－ 2016年8月在成都市第四人民医院住院治疗的甲基苯丙胺滥用者，纳入标准:（1）符合CCMD－3( 中国精神障碍分类与诊断标准第3 版)精神活性物质所致精神障碍诊断标准，毒物筛查结果为甲基安非他明阳性；（2）年龄在16 -65岁之间；（3）使用新型毒品的种类为“冰毒”；（4）吸食冰毒2年以上。排除标准:（1）患有感染性疾病患者；（2）有HIV 感染史，重度营养不良者；（3）滥用传统毒品，如海洛因、鸦片、吗啡等；（4）既往有严重神经、精神疾病史者；（5）有自身免疫疾病病史。

1.1.2 正常对照组

四川大学华西第四医院的日常健康体检人员53例，其中男33 例，女20 例，年龄:17－49( 31.3 ± 10.1) a，无酒精及药物滥用病史。排除有严重感染性疾病，神经、精神疾病病史，有明显的心、脑、肝、肾等器质性疾病史及自身免疫疾病、高血压、高血脂、糖尿病、肿瘤等疾病史者。

1.2 方法

所有研究对象均清晨空腹抽取静脉血，检测促甲状腺激素（TSH）、三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4），卵泡生成素（FSH）、促黄体生成素（LH）、垂体泌乳素（PRL）、雌二醇（E2）、孕酮（PROG）、睾酮（TESTO），促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）、皮质醇（PTC）。

1.3 统计学分析

所有资料采用SPSS 21.0 统计软件处理，试验数据采用均数±标准差(±s)表示，所有数据进行方差齐性检验，甲基苯丙胺组与正常对照组之间的比较采用独立样本t检验，检验水准p＜0.05具有统计学意义。

2 结果

2.1 下丘脑－垂体－性腺轴( hypothalamicpituitary-gonadal axis，HPG)

甲基苯丙胺组的卵泡生成素（FSH）、孕酮（PROG）、睾酮（TESTO）较正常对照组明显降低，差异具有统计学意义，两组之间促黄体生成素（LH）、垂体泌乳素（PRL）无明显统计学差异。甲基苯丙胺组雌二醇（E2）较健康正常组有升高的趋势，但差异尚无统计学意义。

表1 甲基苯丙胺组与正常健康组下丘脑－垂体－性腺轴激素比较

2.2 下丘脑－垂体－肾上腺轴( hypothalamicpituitary－adrenal，HPA)

两组之间促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）、皮质醇（PTC）均较正常对照组增高，差异具有统计学意义。

表2 甲基苯丙胺组与正常健康组下丘脑－垂体－肾上腺轴激素比较

2.3 下丘脑－垂体－甲状腺轴( hypothalamuspituitary－thyroid，HPT)

甲基苯丙胺组的三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）较正常对照组明显升高，差异具有统计学意义（P ＜0.001），甲基苯丙胺组促甲状腺激素（TSH）较对照组降低，差异具有统计学意义（P＜0.001）。

表3 甲基苯丙胺组与正常健康组下丘脑－垂体－甲状腺轴激素比较

3 讨论

甲基苯丙胺对神经系统不同程度的损伤，导致神经细胞不可逆的凋亡，大脑本身就是一个内分泌器官，其旁神经元细胞含有神经内分泌或囊泡样颗粒，一旦受到某种刺激时可释放神经递质或激素样物质到突触间隙，经细胞内短距离移动后作用于靶细胞或通过血液输送到较远的作用靶细胞或通过血液被输送到较远的作用位点而产生作用。行为与神经内分泌调节之间的关系，人们把神经内分泌的改变作为认识大脑功能的窗口［6］。

神经内分泌系统是机体的重要调节系统，它与神经系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和各种代谢，维持内环境稳定，并影响行为和控制生殖等。本研究结果提示甲基苯丙胺组的卵泡生成素（FSH）、孕酮（PROG）、睾酮（TESTO）较正常对照组明显降低，差异具有统计学意义，这可能与吸食冰毒后性行为增加、性伙伴选择性降低有关，这国内相关研究结果一致［7－8］。长期使用甲级苯丙胺可能通过兴奋多巴胺系统，直接或间接的途径抑制垂体功能，引起垂体性腺激素如卵泡生成素水平的降低，卵泡生成素对男女性功能及生殖功能具有至关重要的作用［9］。

HPA轴是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激的反应，并调节机体活动，下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素(corticotropin－releasing hormone，CRH)。CRH作用于垂体前叶，促进促肾上腺皮质激素( adrenocorticotropic hormone，ACTH) 的释放 ACTH进而作用于肾上腺皮质合成皮质醇( cortisol，CORT)，本研究结果提示长期吸食冰毒促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）、皮质醇（PTC）均较正常对照组增高，甲基苯丙胺可能通过单胺能通路和肾上腺功能的作用导致HPA轴活性增强，促进促肾上腺皮质激素释放激素（ACTH）、皮质醇的释放，导致行为抑制能力降低［10，11］。

下丘脑垂体和甲状腺三者共同构成了HPT轴，主要调节甲状腺激素在体内的平衡。甲状腺激素包括三碘甲状腺原氨酸( triiodothyronine，T3) 和甲状腺素( thyroxin，T4)，其主要生物学作用是促进物质和能量代谢以及机体的生长发育等 甲状腺激素受下丘脑和垂体的调节 下丘脑会分泌促甲状腺激素释放激素( thyrotrophic－releasing hormone，TRH) ，促进垂体分泌促甲状腺激 素( thyroid stimulating hormone，TSH) 进而促进甲状腺分泌T3和T4。本研究结果提示甲基苯丙胺组的三碘甲状腺原氨酸（T3）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、甲状腺素（T4）、游离甲状腺素（FT4）较正常对照组明显升高，甲基苯丙胺组促甲状腺激素（TSH）较对照组降低，甲基苯丙胺对HPT轴的影响广泛而严重，这与既往研究有些差异，可能的原因是本研究入院的病例吸毒时间长，多数都有冲动攻击行为，具有冲动攻击行为的甲基苯丙胺滥用者TSH水平显著低于对照组［12］。

4 结论

长期滥用冰毒对HPA轴、HPG轴、HPT轴均有不同程度的影响，停止吸食冰毒后神经内分泌激素是否会逐渐恢复正常有待于进一步随访观察。

5 研究局限性

本研究未考虑到烟草对神经内分泌激素的影响，年龄、性别可能也会影响研究结果，本研究样本量小，未来可考虑增加样本量，继续随访观察甲基苯丙胺对神经内分泌的影响，以进一步明确甲基苯丙胺对神经内分泌激素的影响。

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The infl uence of neuroendocrine in long-term methamphetamine addicts

JIANG Fu-gui1, GUO Hui2, WANG Zong-ling2, YAN Guo-jian1, FU Ye-shui1, HUANG Li-zhi1, ZHOU Lang-bin1, PU Li1, JING Peng-fei1, QU Liang-juan1, CAO Yue-sheng1, ZHAO Mi-na1, REN Ling1, ZHANG Jing3*

(1.The Fourth People 's Hospital Of Chengdu, Chengdu, 610031; 2.The Aff i liated Hospital Of Qingdao University,Qingdao, 266071; 3.NO.4 west china teaching hospital sichuan university,Chengdu,610041)

Objective: To investigate the influence of methamphetamine on neuroendocrine in abusers.Methods: The data of 51 cases of methamphetamine abusers and 53 controls were collected, The TSH,T3 ,FT3 ,T4,FT4,FSH,LH,PRL,E2,PROG,TESTO,AC TH,PTC were detected.Results: The levels of triiodothyronine (T3), free triiodothyronine (FT3), thyroxine (T4) and free thyroxine (FT4) in HPT axis were significantly higher than those in normal control group (P (P <0.001).The TSH of the methamphetamine group was lower than that of the control group (P <0.001).(FSH), progesterone (PROG) and testosterone (TESTO) in the methamphetamine group were significantly lower than those in the normal control group.There were no significant differences between the two groups in luteinizing hormone (LH), prolactin (PRL).The estradiol (E2) in the methamphetamine group was higher than that in the normal group, but the difference was not statistically significant.The adrenocorticotropic hormone-releasing hormone (ACTH), cortisol (PTC) were higher than the normal control group in HPA axis, the difference was statistically significant.Conclusion: There are significant differences of influences in HPA axis, HPG axis, HPG axis in methamphetamine abusers.

methamphetamine; neuroendocrine; drug

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.03.006

2017-02-28；

2017-03-12）

蒋富贵（1987.05-），男，汉族，硕士研究生学历，医师。主要研究方向：心身医学，物质依赖。E-mail: jiangfuguijfg@163.com.