苯二氮䓬类药物的临床使用

张朝辉，贾福军，郭万军，王高华，王智民，王传跃，刘铁桥

（1.新乡医学院第二附属医院，河南省新乡市453002；2.广东省人民医院，广州市510030；3.四川大学华西医院，成都市610041；4.武汉大学人民医院，武汉市430060；5.首都医科大学附属北京安定医院，北京市100088；6.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙市410011）

苯二氮䓬类药物的临床使用

张朝辉1，贾福军2，郭万军3，王高华4，王智民5，王传跃5，刘铁桥6**

（1.新乡医学院第二附属医院，河南省新乡市453002；2.广东省人民医院，广州市510030；3.四川大学华西医院，成都市610041；4.武汉大学人民医院，武汉市430060；5.首都医科大学附属北京安定医院，北京市100088；6.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙市410011）

苯二氮䓬类药物；焦虑障碍；创伤后应激障碍；失眠障碍；抽搐；酒依赖综合征

1 治疗焦虑与焦虑障碍

对各种病理性焦虑的治疗，除某些非药物治疗措施外，目前指南推荐某些抗抑郁药物作为长期维持治疗药物。而BZDs因能快速改善患者的紧张、担心、激动和恐惧等焦虑症状，也常用于焦虑障碍的治疗。

1.1 惊恐障碍

多国指南推荐选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）为惊恐障碍的一线治疗药物。在临床实践中，去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺能抗抑郁药（NaSSAs）使用也较多。

BZDs因其快速有效及耐受性良好而常用于惊恐障碍的治疗。美国精神病学学会（APA）指南指出，参照众多研究结果，在一般情况下，BZDs有较好的耐受性，可用于惊恐障碍的初始治疗。BZDs常和抗抑郁药物联合使用以快速控制症状，但应注意：①使用最低有效剂量短程使用，一般为2到4周。②通常口服给药，对症状极为严重者也可静脉注射地西泮或劳拉西泮。③对给药间歇期出现的焦虑，可在每日总量不变的基础上，分次使用。临床常用药物如下：

（1）劳拉西泮：起始剂量2～3mg/d，分2～3次服用。根据需要加量，从夜间剂量加大开始，常用剂量2～6mg/ d，最高剂量10mg/d。惊恐障碍的治疗剂量常在6mg/d以上。劳拉西泮无活性代谢产物，故可用于肝功能受损者。

（2）奥沙西泮：常用剂量30～60mg/d，分3～4次口服，严重患者可达45～120mg/d。减药时通常每3天减少15mg（要个体化），对减药困难者，当剂量减少到45mg/d时，可每周减少10mg或更少。老年人起始剂量建议7.5mg/次，3次/d，按需增加至15mg/次，每日3～4次。此药对肝功能异常者安全性较高。

（3）阿普唑仑：起始剂量0.4mg，2～3次/d，每3～4天增加0.4mg/d，常用剂量2～3mg/d，最大剂量4～6mg/ d。此药治疗惊恐发作有效率为65%～85%，服药后45～90分钟起效，作用持续时间4～6h，停药后易发生反跳和复发。

（4）氯硝西泮：起始剂量一般为0.25mg，bid，3日后加量至1mg/d，分2次或一次睡前口服。常用治疗剂量0.5～2mg/d，严重且无禁忌证的患者可达4mg/d以上。停药时应逐渐减量，一般每3～4天减少0.25mg。对难以逐渐减量的患者，减至1.5mg/d后可考虑放慢减量速度，如每周减量0.125mg或更少。

（5）地西泮：通常剂量4～40mg/d，分2～4口服。减药时通常每3天减少2mg。对于难以逐渐减量者，当减至20mg/d后可每周减量0.5mg～1mg或更少。

1.2 广泛性焦虑障碍

某些SSRIs、SNRIs常被多国指南推荐为治疗广泛性焦虑（GAD）的一线药物。BZDs作为二线药物常用于快速控制GAD患者的症状，且一般要求使用时间不超4周。我国焦虑障碍防治指南指出：早期应用BZDs有助于改善失眠和减少抗抑郁药物早期出现的不耐受现象，但不建议使用时间超过4周；如服用4～12周后效果仍不明显，可换用另一种或作用机制不同的BZDs。

1.2.1 BZDs用药原则

急性焦虑发作可用作用时间短的药物，间断性严重焦虑患者宜选用中、短效类药物，慢性持续性焦虑可用长效类药物。有时为了达到最好的治疗效果，BZDs需联合SSRIs或SNRIs使用。

1.2.2 BZDs使用方法

BZDs治疗GAD一般1周内显效，主要是减轻躯体症状而不是反复性担心。常用药物使用方法如下：①阿普唑仑：0.4mg/次，2～3次/日，通常剂量范围0.4～4mg/d。②奥沙西泮：15～30mg/次，3～4次/日，通常剂量范围30～90mg/d。③地西泮：2.5～10mg/次，2～4次/日，通常剂量范围4～30mg/d。④劳拉西泮：1～2mg/次，2～3次/日，通常剂量范围1～6mg/d。

1.2.3 长期治疗

对于长期的焦虑症状，可联用或换成SSRI或SNRI类药物治疗。对必须使用BZDs长期维持治疗者，在症状缓解后继续使用6个月，然后建议缓慢减停BZDs而单独使用抗抑郁药物维持治疗。

1.3 恐惧症

为迅速控制症状或对抗SSRI、SNRI等药物治疗引起的药源性焦虑，恐惧症患者早期常需合用BZDs治疗，时间一般控制在4～6周。注意药物使用的禁忌证和不良反应的监测。常用药物有：奥沙西泮30～60mg/d，分3～4次服用；阿普唑仑的治疗剂量为0.4～10mg/d，平均4.2mg/d，分2～3次服用；氯硝西泮的治疗剂量为1～3mg/d，平均剂量为2.4mg/d，分1～2次服用。

1.4 强迫障碍

由于OCD患者常伴有明显的焦虑，故BZDs常用于强迫症的辅助治疗。如奥沙西泮片：15mg/次，3～4次/日，其他药物具体使用方法可参照GAD的治疗。但BZDs对强迫症状本身无效，故在焦虑症状不突出时应逐渐减停BZDs。

1.5 创伤后应激障碍

BZDs在PTSD中的应用尚存争议。支持者认为，BZDs虽对PTSD的核心症状无明显作用，但能改善焦虑和睡眠，可作为辅助用药，但对有精神活性物质滥用史者使用要谨慎。如阿普唑仑0.4～2.4mg/d，氯硝西泮2～6mg/d，从小剂量开始，逐渐加到合适剂量。反对者认为，BZDS延长快眼动睡眠潜伏期，易使创伤性经历固化，并可能导致“闪回”症状恶化，故不主张使用。

2 失眠障碍

失眠障碍是睡眠-觉醒障碍中最常见的类型。世界卫生组织定义失眠为一周内至少有三个晚上出现入睡困难（超过30分钟）和/或难以维持睡眠（整夜觉醒次数≥2次或早醒），或者有无法恢复精力的睡眠（睡眠质量下降和/或总睡眠时间减少）引起的不适，伴随白天的苦恼或者影响社会功能。

国际睡眠障碍分类第三版（ICSD-3）将失眠障碍分为以下三类：①慢性失眠障碍：满足失眠诊断标准，病程大于3个月。②短暂性失眠障碍：满足失眠诊断标准，病程小于3个月。③其他失眠障碍：确定失眠是其他原因所致。

失眠障碍的具体治疗措施包括药物治疗和非药物治疗。非药物治疗的目的在于改变患者不良的心理及行为因素，增强自我控制失眠障碍的信心。药物治疗的目标是缓解症状，改善睡眠质量和/或延长有效睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，减少入睡后觉醒次数，实现疗效和潜在的药物不良反应之间的平衡，提高患者对睡眠质和量的主观满意度。

目前临床上治疗失眠的药物主要包括苯二氮䓬类受体激动剂（BZRAs）、褪黑素受体激动剂和具有催眠效果的抗抑郁药物等。美国睡眠医学会对于失眠障碍患者在单独或联合使用药物治疗时，推荐的一般用药顺序为：①短、中效BZRAs；②其他BZRAs或褪黑素受体激动剂；③具有镇静作用的抗抑郁剂，尤其适用于伴有抑郁/焦虑障碍的失眠患者；④联合使用BZRAs和具有镇静作用的抗抑郁剂；⑤处方药如抗癫痫药和抗精神病药不作首选，仅针对某些特殊人群；⑥巴比妥类药物、水合氯醛等虽被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于失眠的治疗，但临床上并不推荐应用；⑦非处方药如抗组胺药常被患者用于失眠的自我处理，临床上并不推荐使用。

BZRAs分为传统的BZDs和新型的非苯二氮卓类药物（NBZDs）。BZDs对睡眠潜伏期、入睡后觉醒时间及总睡眠时间有不同程度的影响，选药时需要考虑的因素包括临床症状（如入睡困难、睡眠维持困难）、既往疗效、费用及患者的偏好。BZDs的不良反应参见有关章节。

国内常用于治疗失眠障碍的BZDs有：①艾司唑仑：半衰期10-24h，可延长总睡眠时间，减少夜间觉醒次数，从而改善睡眠质量，主要适用于入睡困难和睡眠维持困难患者。推荐剂量为1-2mg睡前服用，老年人减半，服药期间不宜饮酒。②奥沙西泮：半衰期5-12h，能缩短睡眠潜伏期，减少夜间觉醒次数，提高睡眠质量，适用于睡眠维持困难者，推荐剂量为15-30mg睡前服用。③劳拉西泮：半衰期10-20h，可减少夜间觉醒时间和次数，主要适用于睡眠维持困难的患者。推荐剂量为0.5-2mg睡前服用，老年人减半。④阿普唑仑：半衰期11-15h，适用于睡眠维持困难者，推荐剂量为0.4-0.8mg睡前服用，老年人减半。⑤氯硝西泮：半衰期20-40h，适用于睡眠维持困难者，推荐剂量为1-2mg睡前服用，老年人剂量减半。

3 抽搐

抽搐是不随意运动的表现，是神经-肌肉疾病的病理现象，表现为骨骼肌的不随意收缩。常见原因为癫痫发作，也可见于破伤风、高热、中毒、脑炎等多种疾病。

3.1 癫痫发作

BZDs广泛应用于癫痫的治疗，但由于镇静及耐受性等不良反应，使其长期使用受到限制。因此，BZDs主要用于癫痫持续状态或慢性癫痫的辅助治疗。

3.1.1 癫痫持续状态

BZDs是目前治疗癫痫持续状态的首选药物。癫痫持续状态的治疗强调越早越好，其治疗效果与所用药物达到有效浓度的时间有关。

（1）地西泮：推荐为癫痫持续状态的首选药物，因口服抗癫痫效果常不佳，故常用其注射剂缓慢静脉滴注或推注。治疗剂量：成人首先用地西泮10～20mg静脉注射（2～5mg/min），如症状得到控制，再将60～100mg地西泮溶于5%葡萄糖盐水中，于12h内缓慢静脉滴注。儿童患者，首次剂量为0.25～0.5mg/kg/次，一般不超过10mg/次，待发作控制后逐步减量以维持疗效；5岁以下小儿癫痫持续状态每2～5min静脉滴注0.2～0.5mg，最大量5mg。

（2）劳拉西泮：注射剂常用于癫痫持续状态的初期治疗。成人开始为4mg，缓慢静脉注射（<2mg/min），10～15分钟后可按同等剂量重复给药一次，12h内使用总量不宜超过8mg。美国癫痫协会治疗指南指出：在癫痫持续状态的初始阶段（5～20min），静脉注射劳拉西泮0.1mg/kg/次，疗效与静脉注射地西泮相当，可重复给药一次，但第2次给药疗效减弱。儿童中目前没有关于第3次给药疗效的数据；12岁以下儿童口服的安全性及有效性尚不明确。

（3）氯硝西泮：成人首次剂量3mg缓慢静脉注射，注射后数分钟奏效，对各型癫痫均有效；以后5～10mg/ d静脉滴注或过度至口服用药。需注意此药对呼吸及心脏的抑制作用较强。

（4）其他BZDs：咪达唑仑、艾司唑仑等对癫痫持续状态也有效。咪达唑仑作用比地西泮强3～4倍，广泛应用于癫痫持续状态急性期的治疗，用量0.05～0.4mg/ kg/h，静脉注射或肌内注射均可。艾司唑仑片2～4mg/次口服，Tid。

总体上，氯硝西泮抗惊厥作用更强，地西泮起效更快，劳拉西泮有更持久的药效。对住院患者，静脉注射此三种药物均是一线选择；对社区患者，难以静脉给药，地西泮直肠栓剂和咪达唑仑口服片可能更好。

3.1.2 BZDs在其他类型癫痫发作中的应用

氯巴占（clobazam）常用于对其它抗癫痫药无效的难治性患者，可单独应用或作为辅助治疗。对复杂部分性发作继发全身性发作和 Lennox-Gas-laut综合征效果更佳。氯巴占口服吸收快而完全，服药 1～ 3h后达血药峰值，经肝脏代谢，代谢产物N-去甲基氧异安定同样有抗惊厥作用，强度为氯巴占的 2/3。氯巴占t1/2 为 60h，如每日用药 30mg，约 6天达稳态血浓度。建议小剂量开始，每日 20～ 30mg(0.5～ 1mg/kg)，逐步加量。如与其它抗癫痫药合用，剂量应减少，每日用 5～ 15mg(0.1～ 0.3mg/kg)。如连续应用，效应会逐渐减弱。

氯硝西泮是除氯巴占外唯一可用于慢性癫痫长期治疗的BZDs，但目前很少作为一线抗癫痫药物。可作为部分和全面性癫痫（包括失神发作和肌阵挛发作）、阅读性肌阵挛发作、慢性睡眠中持续棘-慢复合波癫痫、婴儿痉挛症、Lennox-Gastaut综合征的辅助用药。

氯硝西泮能够缓解全面性强直阵挛发作（GTCS）的癫痫持续状态，但首选药物是卡马西平或丙戊酸钠。对于单纯和复杂的部分性发作，氯硝西泮治疗有效，但很少作为一线药物使用。此外，氯硝西泮也可用于失神发作、难治性肌阵挛发作、青少年肌阵挛癫痫、家族性肌阵挛、缺氧后肌阵挛、脑梗死后肌阵挛及多发性硬化合并肌阵挛。

氯硝西泮用法：成人患者：起始剂量1mg/d；每3天加量0.5～1mg，维持剂量4～8mg/d，最大12mg/d，服药次数3次/d；一些严重的癫痫患者可达到20mg/d。儿童患者：起始剂量0.01～0.03mg/(kg.d)，之后每3日增加0.25～0.5mg，至达0.1～0.2mg/(kg.d)；维持剂量0.02～0.03mg/(kg.d)，有效浓度20～90ug/l，服药次数3 次/d，用药疗程3～6个月。氯硝西泮与丙戊酸盐同时使用可导致失神发作。长期使用的抗癫痫药如需停药，需格外注意，因为有使癫痫反弹发作的风险。因此，用药剂量应在6个月或更长的时间内缓慢减少。

3.2 其他抽搐

（1）破伤风引起的抽搐：可用地西泮5mg口服或10mg静脉注射，每日3～4次控制和解除痉挛，效果较好。

（2）高热、中毒、脑炎等引起的惊厥性抽搐：除针对病因治疗外，对发作频繁的患者可选地西泮治疗，方法同癫痫持续状态。

（3）药物中毒所致抽搐：有报道，持续大剂量地西泮静脉滴注对毒鼠强中毒引起的重度抽搐发作有效，推荐剂量为地西泮50mg加入10%的葡萄糖液100ml，持续静脉滴注至抽搐停止，但是要注意呼吸抑制及低血压。

4 BZDs在酒依赖戒断综合征中的应用

酒依赖患者突然停饮或显著减少饮酒量后会出现一系列神经精神症状，如失眠、焦虑、肢体震颤或抖动，甚至谵妄、幻觉妄想等，称为酒精戒断综合征（alcohol withdrawal syndrome，AWS）。AWS的具体表现形式包括一般戒断综合征，酒精性幻觉症，酒精戒断性癫痫及震颤谵妄。而BZDs作为中枢抑制剂，与酒精存在交差耐受性，可缓解酒精戒断导致的各种症状，从而被作为主要替代治疗药物广泛应用于各型AWS的急性期处理。

在处理AWS患者时一定要及时全面评估病情，除关注AWS相关症状和体征外，还应评估患者是否共患其他躯体、精神障碍及其他物质依赖和戒断。应按照急重症治疗原则，进行生命体征监测并及时完善相关的辅助检查。同时给予充分的对症支持治疗，补充维生素，治疗共患的躯体疾病等。在AWS得到有效控制时，应及时减停BZDs。

4.1 BZDs的选择

BZDs是目前公认治疗AWS最安全有效的药物，及时、足量的BZDs治疗，不仅能有效控制一般的AWS，也能显著降低惊厥及震颤谵妄（DTs）的发生率。具体选择哪一种BZDs，要综合药代动力学参数、起效时间、成瘾潜力，以及患者的躯体状况和耐受情况等来考虑。一般来讲，中长效BZDs的优点是可更有效地控制癫痫发作，平稳控制AWS，停药后反跳症状轻微，滥用的风险较低，适用于多数躯体健康状况较好的患者。缺点是起效较慢，在某些人群中可引起过度镇静和呼吸抑制。中短效BZDs的优点是起效快，过度镇静和呼吸抑制风险较小，尤其适合于老年患者或肝脏功能损害严重者，但是耐受和滥用的风险也较高。

4.2 BZDs用于AWS的具体实施方法

4.2.1 用于一般AWS

BZDs治疗一般AWS时，常用固定剂量给药法和对症给药法。具体如下：

（1）固定剂量给药法：根据对患者的评估，估算出需要BZDs的初始剂量，并逐步递减，一般在3-7天内递减结束。由于个体的依赖程度、躯体情况不同，因此所需的剂量及递减时程也会有所不同，故要个体化调整，这一点非常重要。治疗期间可使用《临床机构酒精依赖戒断评估表》（CIWA-Ar）评估患者至少24h，每4～8h一次，直至评分降低到8分及以下。表3-2的给药方案可做参考。

表1 中度到重度酒精戒断综合征的固定给药方案

亦可等效价使用其他BZDs。对于不适合使用BZDs的患者，可选用卡马西平，300～400mg/次，Bid，然后逐渐减量，到第5天为200mg，1次/日。

（2）对症给药法：在全面病史询问、体格检查及实验室检查后，定期观察生命体征，使用CIWA-Ar进行戒断症状评估，当CIWA总分>8分；或收缩压>160mmHg，舒张压>100mmHg；或HR>100次/分钟，排除非酒精戒断原因所致，即可使用BZDs。BZDs的使用剂量应根据患者对戒断症状的耐受程度以及躯体状况进行调整。

举例：当患者CIWA-Ar评分高于8分时，可每小时一次使用下列任一种药物：①地西泮10～20mg。②奥沙西泮30～60mg。③劳拉西泮2～4mg。④氯氮䓬（chlordiazepoxide），50～100mg。每次用药1小时后，应评估CIWA-Ar，以确定是否需继续用药。一般来讲，至少要应用CIWA-Ar连续评估患者24h，每4～8h一次，直至评分降低到8分及以下。

除上述药物外，亦可根据效价等量使用其他BZDs。

对症给药法的优势：总的BZDs使用量减少、镇静程度较轻、治疗时间更短、呼吸抑制等不良反应减轻、住院时间更短以及节省费用。其不足之处主要是要对护理人员进行足够的专业培训。而固定给药法，由于不用定期、频繁评定患者，可有效减少医护人员的工作量。总体来讲，两种给药方案最终疗效类似。

酒精戒断的治疗均应掌握个体化用药原则，必要时可快速大量给药。多数情况下，BZDs应常规口服给药。若口服给药不合适，可静脉缓慢推注或者滴注，期间需注意观察患者生命体征的变化，预防过度镇静、呼吸抑制等不良反应。

如果BZDs不能充分地控制症状，都应另外使用药物，该点至关重要。对于激越或幻觉明显的患者，单独口服BZDs无效时，可考虑以下治疗：①氟哌啶醇，2～5mg，单独肌内注射或合并劳拉西泮2～4mg肌内注射。②每5分钟缓慢静脉注射地西泮一次：开始每次5mg，共2次；如有必要，增加到每次10mg，共2次，然后每5分钟20mg，直至出现轻度镇静。期间应密切监测呼吸，并确保有呼吸支持仪器可以随时使用。

4.2.2 用于酒精戒断性癫痫发作

除了对不伴有其他戒断症状的单次癫痫发作者可在密切观察的情况下暂不给药治疗外，均应首选BZDs治疗。对可能发生或已多次发生戒酒性癫痫发作的患者，应尽早给予BZDs治疗。对戒断症状严重者可首次给予劳拉西泮2mg或地西泮10mg口服。癫痫不再发作则后续按一般AWS处理。对发作为局限性且很快停止，以往又有类似发作者，则无需在急诊情况下重复脑CT或MRI，只需对症处理；对首次癫痫发作患者，应排查其他颅内病变的可能。

在酒精戒断性癫痫发作者中，少数（少于1/10）会出现癫痫持续状态，甚至以典型持续状态作为首发表现而入院。此时，在强调一般性防护、保持气道通畅、吸氧等一般护理和治疗手段外，首选BZDs治疗。由于需要快速起效，故常采用静脉给药，如：劳拉西泮首次剂量可按0.02～0.03 mg/kg静脉推注，并立即评估疗效。如果抽搐没有停止，则继续给药，累计最高剂量可达0.1mg/kg。地西泮可使用0.2～0.4mg/kg直接静脉注射，速度不超过2mg/min，如10分钟内发作不止，可再用0.2mg/kg静脉推注，用药后1～2h又发作时，可再给0.2mg/kg。如按上述处理后发作仍未控制，则需考虑给予苯巴比妥治疗。

4.2.3 用于震颤谵妄

（1）用于预防震颤谵妄：震颤谵妄（DTs）属于临床急危重诊，目前尚有约5%的死亡率，故需要密切监测，如条件许可，应在重症监护病房治疗。发生DTs的风险因素包括：持续饮酒时间长、饮酒量大、年龄较大、共患或并发躯体疾病、戒断症状的出现距离末次饮酒的时间较长（超过2天）等。如早期一般性AWS没能及时控制，也可能发展为DTs，故及时足量BZDs治疗一般AWS对预防DTs的发生有重要意义。如患者既往有癫痫史、DTs史、或有长时间重度饮酒史，应考虑预防性给予地西泮等药口服。

以地西泮为例：对戒断症状中等程度者，每小时给予5-10mg的地西泮，戒断症状严重者通常是每1-2h给予地西泮20mg，直至总量达到60-80mg或患者出现镇静状态，接下来采用固定的减药模式，第二天可给予地西泮10mg，q6h；第三天给予10mg tid 或bid；第四天给予5mg bid。当然，减量的速度应因患者的病情变化而异。

（2）用于治疗震颤谵妄：一旦诊断为DTs，应严密监测生命体征、加强护理、监控风险行为及给予必要的保护性约束，在积极处理共患疾病和并发症的同时，及时首选BZDs治疗。

①药物选择：与处理一般性AWS类似。一般情况下，具有活性代谢产物的长效BZDs（如地西泮）是首选。但对于老年、近期有颅脑外伤、肝功能障碍、或合并其他严重疾病而可能发生过度镇静的患者，推荐使用半衰期较短的BZDs（如奥沙西泮、劳拉西泮、咪达唑仑等）。对于此类患者，应尽量在有严密监控条件的医疗环境（如ICU等）中进行治疗。

②给药途径：为保证快速起效，推荐采用缓慢静脉给药。

③剂量：治疗DTs，常需较大剂量的BZDs，但应个体化用药。

以地西泮为例：方案1，根据需要，地西泮剂量为每1-4h静脉注射或者口服10-20mg；方案2，初始剂量5mg，静脉缓慢推注（需2-4min），根据需要，每10分钟可重复一次，剂量为5-10mg，40分钟后可延长给药间隔，剂量为5-20mg/h，直到患者处于轻度睡眠但可唤醒的状态。

以劳拉西泮为例：剂量为每15～20min给予1-2mg静脉注射、肌内注射或者口服，之后可以每小时给药一次，直到戒断症状控制平稳后可每4-6h给药一次。对于重度戒断症状，部分患者需要更大剂量BZDs才能初步控制症状。

④难治性DTs：目前对难治性DTs尚无统一定义，但当患者在治疗的第1个小时内需要大于50mg的地西泮或大于10mg的劳拉西泮来控制重度戒断症状，或在治疗最初的3-4h内使用大于200mg的地西泮或大于40mg的劳拉西泮仍不足以控制症状时，应考虑为难治性DTs。对此类患者，巴比妥类药物(尤其是苯巴比妥)与BZDs合用较有效。常用剂量为静脉注射130-260mg苯巴比妥，然后，根据患者情况，每15-20min可重复1次，直到症状控制。另一种合理的替代药物是丙泊酚。不过，当给予苯巴比妥或丙泊酚时，最好使用气管插管和机械通气，必要时，请麻醉科医师协助指导用药。

4.3 用于控制AWS的其它药物

抗惊厥药、丙泊酚、抗精神病药、巴氯芬、β受体阻滞剂以及部分抗高血压药等也可用于控制AWS症状，但均属二线药物，可与BZDs联用，或当患者因某种原因不能使用BZDs时使用。

5 BZDs在内外科的临床使用

BDZs广泛应用于多种内外科疾病。此类患者在使用BDZs前或使用过程中需全面了解病史，躯体功能状况及失眠、焦虑等症状的性质（原发还是继发）和严重程度，评估有无使用BZDs的适应证和禁忌证，权衡使用的利弊并告知使用的注意事项。

5.1 继发性失眠中的使用

约25%的失眠是继发于各种躯体、精神疾病，统称为继发性失眠。对这类患者，在系统治疗原发疾病的同时，尤其是早期，为缓解患者因失眠所带来的痛苦，在排除禁忌证的情况下，可以短期使用BZDs对症处理。

5.2 在躯体疾病中的使用

（1）心脏疾病：冠心病等缺血性心脏病患者焦虑抑郁情绪常见，其中心肌梗死患者大多为心理因素所诱发。焦虑、抑郁、恐惧和紧张情绪可恶化心脏缺血并促发心肌梗死的形成。心律失常中有些是由心理、情绪因素引起的功能性疾病（如焦虑症等）。短期使用BZDs可以缓解这类患者的焦虑、失眠症状。对于严重心脏疾病患者，使用BZDs需谨慎。

（2）呼吸系统疾病：BDZs治疗剂量对健康人呼吸系统作用轻微，对肺功能无明显影响。大剂量或静脉给药可能引起肺功能抑制。对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧，因此BDZ禁用于阻塞性肺疾病。

（3）消化系统疾病：功能性消化不良约占消化科门诊量的40%，多数患者有失眠、焦虑、抑郁及多种躯体不适症状。肠易激综合征是目前最常见的功能性胃肠道疾病之一，此类患者抑郁、焦虑情绪常见。对上述患者可辅助BZDs治疗。

（4）神经系统疾病：脑血管病易于出现焦虑抑郁症状，而焦虑抑郁症状能使原有疾病加重或恶化，延缓康复，增加社会功能缺陷和自杀风险。脑血管病恢复期焦虑抑郁的发生率达40～50%。BDZs常用于脑血管疾病伴发的焦虑抑郁情绪，症状轻者可使用小剂量、短效的BZDs短期治疗，症状严重者在使用SSRI或SNRI的基础上，可短期联合使用BZDs。脑卒中患者中约65%有某种程度的痉挛，如不治疗可致永久性的肌张力增高、关节挛缩和运动模式异常。BZDs大多具有良好的肌肉松弛作用，可降低肌痉挛和促进康复。

（5）泌尿系统疾病：肾脏疾病患者存在的精神症状中以焦虑、抑郁情绪多见，其发生率为30%-40%。肝、肾疾病能延缓BDZs的清除，但对奥沙西泮、替马西泮的影响较少，且二者半衰期短，代谢快，少量分次服用，相对较安全。

（6）肿瘤：肿瘤相关性抑郁、焦虑非常常见。恶性肿瘤患者长时间处于对疾病的忧虑和对死亡的恐惧中，精神压力大，且肿瘤的手术和放、化疗等治疗也会给患者带来身体的不适和外貌的改变，多种因素相加，容易使患者出现焦虑、抑郁情绪。对于此类患者，也可短期使用BZDs，以尽快控制患者的焦虑情绪。

5.3 其他使用

咪达唑仑常为外科手术镇静、麻醉或诊断检查前作诱导睡眠用。具体用法：（1）麻醉前给药：在麻醉前20min～60min肌内注射，剂量为0.05mg/ kg～0.075mg/kg，老年患者剂量酌减；全麻诱导常用5mg～10mg(0.1mg～0.15mg/kg)。（2）局部麻醉或椎管内麻醉辅助用药：0.03mg～0.04mg/kg，分次静脉注射。（3）ICU患者镇静，先静注2mg～3mg，继之以0.05mg/(kg.h)静脉滴注维持。应注意，麻醉或外科手术时部分患者可有呼吸容量和呼吸频率降低，静脉注射时可有约15%的患者发生呼吸抑制。此外，对外科手术或长期卧床患者，咳嗽反射可受到抑制，对痰液较多的湿性咳嗽如肺脓肿患者，应谨慎给药。

6 BZDs在精神科的联合用药

BZDs在精神科除常用于治疗各类焦虑、失眠及酒依赖患者的急性戒断症状外，还有许多其他临床用途：如紧张综合征尤其是木僵或亚木僵的急性治疗；各类伴激越兴奋或焦虑失眠的精神病性障碍的辅助治疗；激越性或轻性抑郁的辅助治疗；各种伴焦虑失眠或自主神经功能紊乱的躯体疾病的辅助治疗。一般来讲，当急性期治疗目标实现后应及时逐渐减停BZDs，必要时要加强其他主要用药如抗抑郁药、抗精神病药或心境稳定剂的治疗。此外，还要注意联合用药的药物相互作用以及对不良反应的监测。以下情况，常需联合BZDs治疗。

6.1 治疗焦虑障碍

焦虑症状明显的患者，大多是BZDs的适应证。但持续焦虑或反复发作性焦虑则还需要使用抗抑郁药。BZDs与抗抑郁药的联合使用是临床常用的方案，尤其在疾病的治疗早期。BZDs起效快，但长期疗效可能减弱，主要用于急性期焦虑失眠症状的控制，足量治疗时间一般4-6周，此后应逐渐减停。抗抑郁药起效缓慢，但疗效稳定，无耐受性及依赖性，适合长期治疗。

6.2 控制兴奋激越症状

BZDs和抗精神病药的联合应用，可以起到“快速镇静”作用，并且增强抗精神病药控制兴奋激越的作用，减少抗精神病药日均剂量。由于严重激越患者口服给药困难，临床上常使用一种BZDs与一种抗精神病药，同时或交替肌内注射的联合使用来控制严重激越的患者。

6.3 治疗行为紊乱或紧张综合征

BZDs是紧张症的一线治疗药物，有效率可达80%。静脉给药有可能即刻起效，木僵等症状半小时内有明显缓解，但疗效不一定能持续保持。如果紧张症患者与精神病有关，需要在BZDs治疗的基础上加用抗精神病药。

6.4 改善伴发的焦虑失眠

焦虑、失眠是各种精神疾病的常见症状，因此，临床上经常会合并使用BZDs。不过，治疗时间一般不宜超过4周。

6.5 精神药物相关焦虑的治疗

BZDs可以用于某些抗精神病药在治疗早期引起的药源性焦虑与失眠，也可减轻抗精神病药所致的静坐不能。具有激活作用的抗抑郁药的治疗初期，较易出现兴奋、激越、焦虑和失眠等，甚至增加自杀风险，早期短期合用BZDs是可选用药方案。抗精神病药所致的恶性综合征以及抗抑郁药所致5-羟色胺综合征，可以表现出肌强直或肌阵挛等症状，在重症监护条件下，可短期试用BZDs静脉给药来缓解。

（略）

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.03.003

2017-01-03）

张朝辉（1972.08-），女,博士，教授，副院长。主要研究方向：抑郁症与心身疾病。

**通讯作者：刘铁桥，中南大学湘雅二医院精神卫生研究所（长沙，410011），长沙市人民中路139号。tiegezhongguo@126.com.。