围绝经期干眼症的中西医研究概况

2017-06-08温勇李燕婧

中国民族民间医药·下半月 2017年5期

温勇李燕婧

【摘要】干眼症是一种由各种不同的功能和眼表保护机制紊乱所致的眼表疾病，可引起视力障碍、泪膜不稳定和不适等。近年来，围绝经期患者中有上述眼部症状者明显增多，由于该人群干眼症发病因素及发病机制复杂，国内外至今仍缺乏有效的、规范化的治疗手段。笔者检索中国知网、中国医院数字图书馆、万方医学网以及PubMed 1998～2016年收载的公开发表的期刊杂志中有关围绝经期干眼症的基础性研究文献，对于围绝经期干眼症的发病机制、治疗方法、动物模型的研究情概况进行综述，以期为临床治疗提供参考。

【关键词】围绝经期干眼症；发病机制；治疗方法；动物模型

【中图分类号】R27111+6【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2017）10-0062-04

Abstract：

Keywords：

干眼症，亦称角结膜干燥症（Keratoconiunctivitis Sicca，KCS），是指任何原因造成的泪液质或量异常或动力学异常导致泪膜稳定性下降并伴有眼部不适和（或）眼表组织病变特征的多种疾病的总称[1]，是围绝经期女性的常见病之一[2]。干眼症始载于傅仁宇的《审视瑶函》[3]，属于中医“神水将枯症”、“白涩病”等范畴，以眼睛干涩和异物感为主要症状，常伴痒感、痛灼热感、眼皮紧绷沉重、分泌物粘稠、怕风、畏光、对外界刺激很敏感等症状。流行病学研究发现干眼症已成为全球流行性疾病，我国不同地区干眼症发病率为137%～524%，而绝经期这一特定阶段的发病率已达385%，患者不仅具有眼部不适的局部症状，还常伴有易怒、烦躁、潮热汗出、心悸失眠等全身症状，严重影响正常阅读和工作[4-5]。近年来围绝经期干眼症发病率逐渐上升，研究和防治工作越来越受到重视。笔者就近几年来国内外有关围绝经干眼症的发病机制、治疗及动物模型等方面的研究进展进行综述。

1发病机制

围绝经期干眼症的病因十分复杂，如全身性疾病、药物、环境污染、眼局部的炎性反应、眼睑位置异常及女性围绝经期体内激素的减少等。尽管引起干眼症的病因不同，但炎症成为干眼症发病机制中最关键的因素，性激素分泌失衡也共同参与干眼症的发病过程，因此不同类型的干眼症表现出类似眼表异常的病理改变。

11炎症反应干眼症的发病机制十分复杂，近年来相关研究表明[6]，所有类型的干眼症都与眼表的炎症相关，基于免疫的炎症反应是各种类型干眼症发病的共同机制。在炎性反应中，炎性细胞分泌的炎症因子通过刺激淋巴细胞的增生导致对泪腺的免疫攻击，使泪液分泌反射所必需的正常神经受损，减少泪腺的神经支配，进一步加重泪腺腺泡的萎缩，使泪腺分泌功能下降，最終导干眼症的发生。Pflugfelder[7]认为，泪腺及眼表面的炎症可导致泪腺及眼表上皮细胞损伤及凋亡，泪液中水样液及黏液的分泌减少，另外趋化因子及其受体对淋巴细胞趋化、聚集到炎症部位也起着关键作用。Zoukhri等[8] 的实验结果显示，外生性IL-1β或TNF-α水平增加会抑制神经递质的释放，从而削弱泪腺的分泌。

12性激素水平失衡人体内主要的性激素有雄激素、雌激素、孕激素，而眼是性激素作用的靶器官，激素水平降低可减少睑板腺脂质的分泌量，使泪膜稳定性降低，泪液蒸发增强，泪膜破裂时间缩短[9]。雄激素、雌激素、孕激素和催乳素受体广泛分布于人、兔和鼠的泪腺、角膜、结膜等眼表组织中，这些组织是性激素在眼部作用的靶点[9-11]，激素水平降低通过激素受体使角膜和结膜上皮受损，从而加重干眼症。

121雄激素对干眼症的影响Rocha EM等[12]在对人眼组织雄激素受体开展免疫组化研究时发现雄激素受体存在睑板腺腺泡上皮细胞核上，表明睑板腺是激素靶点。Sullivan DA[9]研究发现，雄激素可以通过刺激TGF-β合成，使泪腺中TNF-α、IL-1β的水平降低，从而发挥免疫抑制作用，使泪腺免受炎症刺激。动物实验研究[13]也显示大鼠泪腺上皮细胞为雄激素的靶细胞，腺泡及腺管上皮细胞核为雄激素受体，雄激素通过性-雄激素-垂体轴发生效应来控制大鼠泪腺分泌的mRNA 水平。雄激素对泪膜作用机制的研究已十分充分并得到公认，若雄激素水平过低而不能支持泪腺功能，泪液分泌减少，引起细胞因子贮积，启动并维持炎性反应而发生干眼症。从以上研究可以看出，雄激素水平的紊乱影响了睑板腺分泌功能及泪腺分泌功能的正常运转，眼表组织发生病理性改变，产生干眼症。

122雌激素对干眼症的影响临床实践中发现妇女绝经前后干眼症发病率较高，绝经后妇女接受雌激素替代治疗者干眼症的发生率明显低于未接受者，因而推测干眼症的发生可能与性激素水平的降低有关。林静等[11] 研究发现，雌激素受体能促进角膜上皮凋亡，雌激素水平降低后，角膜上皮受损后引起干眼。Suzuki 等[10]认为雌激素水平降低后，眼表炎症反应随之加重，从而引发干眼症的发生。

13中医对干眼症的认识中医学认为“女子七七，肾气渐衰，月事将断，肝血亏损，天癸竭。”天癸者，阴精也，阴精亏耗，养目之源亏乏，气血不能上荣于目，目失濡养，致目珠干涩、视物模糊、畏光刺痛等干眼诸症等。围绝经期综合征病位在冲任、胞宫，变化在气血，而其干眼主要是以气血津液不足，目失濡养而发病。关于本病的病因、病机在我国古代医籍中早有记载，《证治准绳》云曰：“神水将枯”，“神珠外神水干涩而不莹润……，凡见此症，必有危急，病来治之，缓失则神膏干涩，神膏干涩则瞳神危矣”；《灵枢·五癃津液别》云：“五脏六腑之津液，尽上渗于目”[14]；《诸病源候论·目涩候》又云：“其液竭者，则目涩”[15]。

2干眼症的治疗

随着国内外学者对干眼症发病机制的不断探索及对围绝经期干眼症生理病理认识的逐渐加深，其治疗手段也在不断的完善，从单纯改善临床症状转变为个性化的病因治疗，从“治标”逐渐转变为“标本同治”。

21人工泪液替代疗法人工泪液替代疗法是治疗围绝经期干眼症的方法，人工泪液模仿人体泪液，局部使用可相对改善眼表炎症，提高眼表湿度和润滑能力，消除眼部不适，改善干眼症状。目前上市的人工泪液有50余种，临床常用的主要有纤维素醚类人工泪液如潇莱威滴眼液和泪然滴眼液，黏多糖类人工泪液如爱丽滴眼液，聚乙二醇滴眼液如思然滴眼液，聚乙烯醇人工泪液如利奎芬等。人工泪液大多含有防腐剂，特别是苯扎氯胺，当患者频繁使用时，眼表面炎性反应加重，泪液动力学异常或脂质层异常，患者常不能耐受，而干眼症状也会加重。

22激素替代疗法除人工泪液替代疗法外，性激素替代法被认为是治疗围绝经期干眼症的有效方法。Wenderlein等 [16]通过临床研究发现，围绝经期妇女口服雌激素治疗后发生干眼症的人数较未接受雌激素治疗的妇女发生干眼症的人数明显减少。刘香琼等[16]报道围绝经期干眼症患者口服加尼尔雌醇2mg每15天1次，眼局部滴润舒滴眼液，治疗后基础泪液分泌量（ SIT）及泪膜稳定性较治疗前差异有统计学意义（P<005），且自觉症状缓解的时间明显短于仅眼部润舒滴眼液患者。张素红等[18]对76例围绝经期干眼症患者用激素替代疗法，口服补佳乐（戊酸雌二醇）加用安宫黄体酮，联合应用聚乙二醇滴眼液，治疗3周后在干眼症状、角膜FL评分值及泪膜破裂时间（BUT）等方面的作用均较治疗前有改善，总有效率为934% 。冯建辉[19]在给围绝经期干眼症患者运用激素替代疗法中发现，患者给予羟糖苷滴眼液点眼，同时口服替勃龙片，在治疗1、3、6、12个月后分别观察疗效，发现患者的主观症状、SIT、BUT以及角膜荧光素染色（FL）值均明显改善。刘院斌等[20]在女性绝经期后干眼症的临床观察中发现，聚乙二醇滴眼液联合大豆异黄酮片可明显改善患者干眼的主观症状、SIT、BUT 及FL值，用药后未见明显不适感与副作用。佟锦等[21]在对32例围绝经期干眼症患者治疗中给予雌孕激素复方制剂戊酸雌二醇/雌二醇环丙孕酮片（克龄蒙），患者自觉症状好转明显，干眼症诊断的各项指标均出现明显好转，总有效率为844%。万秀玉等[22]研究发现补充雄激素可以使干眼症患者症状明显改善。除口服性激素可以改善围绝经期干眼症症状外，外用性激素也可以缓解干眼症状，worda等[23] 研究也发现雄激素睑缘局部涂抹可刺激睑板腺脂质的分泌，改善泪膜功能，缓解干眼症状。性激素在围绝经期干眼症治疗中的作用越来越得到重视，激素替代疗法被认为是围绝经期干眼症新的治疗方法，但临床上常直接采用性激素治疗围绝经期干眼症，不良反应难以避免，如雌激素引起的子宫内膜病变等，而且性激素之间相互影响调控，单一应用一种激素，常难纠正性激素失衡[24]。

23中医药疗法近年来，中医药对围绝经期干眼症的治疗显示出独特优势，中医药治疗本病的优势在于能够辨证施治、辨病与辨证相结合，多途径、多环节、多靶点改善患者临床症状，控制病情发展，且不良反应小，弥补了西药的不足。赵素琴[25]将95例围绝经期干眼症患者随机分为研究组和对照组，两组均以爱丽滴眼液局部滴眼，研究组同时口服六味地黄丸加味治疗，方药：熟地20g，山药15g，山萸肉10g，茯苓12g，泽泻10g，牡丹皮12g，巴戟天10g，枸杞子15g，密蒙花10g，菊花15g，女贞子15g。治疗后研究组在缓解眼部症状、延长BUT、促进SIT、恢复角膜病损方面效果优于对照组，在降低血清LH、FSH，升高E2水平上效果更加明显。韦東等[26]将肝肾阴虚型干眼症患者分为治疗组和对照组，两组均采用爱丽滴眼液局部点眼，治疗组同时加服润目舒口服液，药物组成：熟地20g，生地15g，玄参15g，麦冬15g，石斛15g，枸杞子15g，菊花10g，鬼针草10g（10mL/支，含11g生药/mL）。研究发现，润目舒口服液联合人工泪液在缓解眼部症状、延长BUT、促进SIT等方面，较单纯人工泪液治疗效果更明显。罗燕[27]在治疗肝肾阴虚型干眼症时采用杞菊地黄汤加减，方药：枸杞15g，菊花10g，熟地15g，山萸肉15g，山药15g，茯苓15g，丹皮10g，玄参15g，麦冬10g，五味子6g，菟丝子15g，石斛10g，地骨皮15g，夜交藤15g，甘草6g。治疗气血亏虚型干眼症时采用芎归补血汤加减，方药：川芎10g，当归15g，生地15g，熟地15g，白芍12g，天冬12g，白术12g，黄芪15g，太子参15g，防风10g，炙甘草10g。加用爱丽滴眼液、潇莱威滴眼液局部治疗，经治疗后总有效率达9667%。徐艳等[28]将围绝经期干眼症患者分为治疗组和对照组，两组均采用爱丽滴眼液局部点眼，治疗组同时加服中药方剂左归饮加减，方药：熟地30g，山茱萸12g，枸杞子10g，山药15g，茯苓10g，当归15g，密蒙花15g，巴戟天10g，炙甘草6g。研究结果显示，治疗组在自主症状、 BUT、SIT和FL值等客观指标改善方面均明显优于对照组，说明中药左归饮是治疗围绝经期干眼症的有效方剂。万秀玉等[22]对34例围绝经期干眼症患者采用加味逍遥散联合聚乙二醇滴眼液进行治疗，患者治疗后在眼部症状、SIT、BUT及FL值较治疗前均明显改善（P<005），且无明显的不良反应。尹连荣等[29]自拟温肾逍遥汤治疗围绝经期干眼症，患者用药5周后，全身症状改善，自觉症状积分减少，BUT、SIT值增加，总有效率为8750%。除此之外，中药制剂在治疗围绝经期干眼症方面也取得进展，卢争鸣等[30]采用复方血栓通治疗老年女性干眼症32例，获得一定疗效。

24针灸治疗针灸治疗围绝经期干眼症以其效果显著、方法简单、操作方便以及不良反应少等优点深得患者喜爱，临床和实验也反复证明针灸对干眼症有较好疗效，针灸作为治疗围绝经期干眼症的一种新方法，值得深入研究。

高卫萍等[31]采用局部取穴：睛明、攒竹、丝竹空、瞳子髋、太阳，睛明、太阳和全身取穴：肝俞、肾俞、三阴交、太溪、风池、合谷、足三里分别进行针刺治疗更年期干眼症。研究发现，局部取穴针刺治疗后眼部症状积分减少、BUT延长、SIT增加，治疗前后各项指标差异有统计学意义（P<001）；全身取穴针刺治疗后，FL值改善，眼部症状积分减少，且治疗前后差异有统计学意义（P<005）。张燕[32]取穴睛明、太阳采用直刺，攒竹、丝竹空、瞳子髂采用平刺的方法治疗围绝经期干眼症，治疗后，针刺疗法在眼部症状、SIT、BUT等方面优于爱丽滴眼液。周丹等[33]取穴睛明、关元、足三里、肾俞、三阴交直刺，攒竹、太阳平刺的针刺方法治疗围绝经期干眼症，与眼部予爱丽滴眼液对比，前者在总有效率、干眼程度评分，血清E2 水平等方面的改善作用较强。温勇等[34]将围绝经期干眼症患者分为观察组和对照组，观察组采用经络脏腑辨证针灸法治疗，针刺取主穴：睛明、攒竹、承泣、四白、鱼尾、风池、上星、养老，随证配穴：肝肾亏损型用肾俞、肝俞、太溪，气血两虚型用足三里、肝俞、关元、气海、三阴交，湿热壅滞型用合谷，起针后用雷火灸灸眼周穴位，对照组应用泪然滴眼液治疗；治疗后发现经络脏腑辨证针灸有促进泪液分泌、改善泪膜功能及调节性激素水平的作用，临床疗效优于泪然滴眼液。秦智勇等[35]采用口服杞菊地黄汤加味配合针灸治疗围绝经期干眼症，方药：枸杞子15g，白菊花15g，熟地黄15g，山药10g，山茱萸10g，茯苓8g，泽泻8g，牡丹皮8g，当归10g，柴胡10g，女贞子8g。取睛明、风池、攒竹、太阳、丝竹空为主穴，取三阴交、关元、肾俞、肝俞为配穴行针刺，配合雷火灸；治疗30d后，中药配合针灸疗法与泪然滴眼液治疗相比，针药组在自觉症状积分、SIT、BUT、FL值等方面优于人工泪液。

3动物模型

彭清华等[36]将成年白兔双侧卵巢切除，术后饲养45d建立围绝经期状态下性激素水平下降导致干眼症的动物造模方法，发现造模后兔泪液基础分泌量减少、泪膜稳定性降低以及局部炎性反应因子IL-1β、TNF-α和细胞凋亡相关基因蛋白Fas、FasL、Bax表达增强，符合干眼症的病理过程，成功制备围绝经期性激素水平下降导致的干眼症兔模型的造模方法。

4结语

围绝经期干眼症是眼科临床常见的眼表疾病之一，目前其病因与发病机理尚未完全明确，临床诊断标准不统一，尚无能够完全反映围绝经期干眼症发病机制的动物模型，所以临床治疗尚无确切有效的方法。目前围绝经期干眼症的西医治疗主要在于眼表局部状态的调整及性激素替代疗法，但这些方法尚不能改善泪腺状态，反而会加重干眼症状。由于围绝经期干眼症的病因较为复杂，因此不仅要改善干眼症患者的眼表症状，更要针对其病因进行个体化治疗，而中医在辨证论治、专方验方、针灸、中西医结合治疗等多方面取得了较好的治疗效果，但目前尚无统一的辨证论治标准和科学的疗效评定标准，给临床疗效的评价造成了不确定性。因此，在今后的研究中，应多开展实验研究，引进先进的科学方法和技术，发挥中医整体观念和辨证论治的优势，深入探索中医药治疗围绝经期干眼症的疗效机制，为围绝经期干眼症的临床治疗提供有效的参考。

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