联合检测血清MMP-7及CA19-9对鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎的意义①

王 婕，曲义坤，国麟麒，何其勇

(佳木斯大学附属第一医院普外二科，黑龙江 佳木斯 154003)

联合检测血清MMP-7及CA19-9对鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎的意义①

王 婕，曲义坤，国麟麒，何其勇

(佳木斯大学附属第一医院普外二科，黑龙江 佳木斯 154003)

目的：探讨血清基质金属蛋白酶-7(MMP-7)及糖类抗原19-9(CA19-9)联合检测对早期鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎的意义。方法：选取胰腺癌患者27例，慢性胰腺炎患者34例,同期体检正常者30例(对照组)作为研究对象。MMP-7测定采用ELISA法，CA19-9测定采用化学发光免疫法。结果：胰腺癌组血清MMP-7水平显著高于慢性胰腺炎组及对照组(P均<0.05)。胰腺癌组、慢性胰腺炎组血清CA19-9水平显著高于对照组(P均<0.05)，胰腺癌组和慢性胰腺炎组比较无显著差异。血清MMP-7和CA19-9的ROC曲线下面积分别为0.796和0.668。两者联合诊断对胰腺癌的敏感性、特异性分别为85.3%和70.4%。结论：血清MMP-7测定可用于胰腺癌的诊断，联合检测CA19-9可提高胰腺癌的敏感性,同时有助于鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎。

胰腺癌；慢性胰腺炎；基质金属蛋白酶-7；糖类抗原19-9

病理诊断是目前临床上对于胰腺癌与慢性胰腺炎明确鉴别的金标准，但由于取材困难及有创性大，造成了其临床利用的局限性。此外，慢性胰腺炎的临床表现及病程变化的复杂性，大部分病人未能及时检查，且病情好转后血清淀粉酶及影像学检查又缺乏特异性，致使部分胰腺炎患者被误诊为胰腺癌[1,2]。血清肿瘤标志物的检测是诊断恶性肿瘤的有效辅助检查之一，而CA19-9被证明是胰腺癌最有效的肿瘤标志物。但后来的众多实验证明，许多良性疾病如急慢性胰腺炎、胆囊炎、胆道阻塞、肝炎、肝硬化等患者血清CA19-9水平也有不同程度的升高[3,4]。所以目前单独检测CA19-9已难以诊断与鉴别胰腺癌。该实验通过检测血清MMP-7、CA19-9的水平，探讨两者联合检测对胰腺癌的意义，同时为与慢性胰腺炎鉴别提供新方法和新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014-03～2015-09经我院明确诊断的胰腺癌组患者27例，慢性胰腺炎组患者34例,并选取同期体检正常者30例作为对照组。排除可引起MMP-7升高的乳腺癌、胃癌、结肠癌等疾病。胰腺癌组的入选标准:手术诊断。慢性胰腺炎组入选标准:符合慢性胰腺炎诊断及治疗指南的诊断标准(2012年，上海)。

1.2 方法

血清MMP-7和CA19-9的检测方法:空腹下抽取各组患者静脉血两份，每份各2mL，室温下静置3～4h，放置离心机上，转速3000r/min，离心10min后，取上清液后于零下80℃冰箱保存备用。ELISA法检测血清MMP-7水平。直接化学发光法(即CA19-9Kits)检测血清CA19-9水平，判定阳性结果为大于37U/mL。

1.3 统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示。相关分析采用Pearson线性相关。检验水准α= 0.05。

2 结果

2.1 各组血清MMP-7、CA19-9水平比较

胰腺癌组血清MMP-7水平显著高于慢性胰腺炎组及对照组，慢性胰腺炎组高于对照组(P均<0.05)。胰腺癌组、慢性胰腺炎组血清CA-199水平显著高于对照组(P均<0.05)，胰腺癌组和慢性胰腺炎组比较无显著差异。见表1。

表1 各组血清MMP-7、CA19-9水平比较

注： 与对照组比较，*P<0.05;与慢性胰腺炎组比较，ΔP<0.05。

2.2MMP-7、CA19-9 及二者联合检测诊断胰腺癌的敏感度、特异度和准确性

血清MMP-7和CA19-9的ROC曲线下面积分别为0.796±0.074，0.668±0.079，MMP-7、CA19-9单独与联合检测指标，见图1、表2。

表2 MMP-7、CA19-9 及二者联合检测诊断 胰腺癌的敏感性特异性和准确性(%)

图1 血清MMP-7、CA19-9检测的ROC曲线

2.3 相关分析

在胰腺癌组，MMP-7与CA19-9呈正相关，相关系数为r=0. 582 (P<0.05)。

3 讨论

随着我国工业化的飞速发展及环境的严重破坏，胰腺癌的发生率逐年增高，已成为临床常见的消化系恶性肿瘤之一，此外无特异性的临床表现及早期诊断率低，许多患者发现时已属晚期，错过最佳的手术治疗时期，即使能够手术，患者的预后也差。临床上对于鉴别胰腺癌与慢性胰腺炎的常用方法有影像学、病理学及血清肿瘤标志物检查。而部分慢性胰腺炎的影像学表现很难与胰腺癌鉴别。病理学检查是确诊胰腺癌的最佳方法，包括活检和细针穿刺，但其创伤大，并发症多，患者往往难以接受。CA19-9属于I型糖类抗原，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，正常胎儿主要分布在胰腺、胆囊、肝、肠等组织中，成人则分布于胰、胆管上皮处，含量甚微。胰腺癌、胆囊癌、结肠癌等患者的血清CA19-9水平可明显升高，且CA19-9的含量与胰腺癌的严重程度关系密切，对于患者预后分析也有一定的意义。随后许多学者发现良性疾患血清CA19-9水平也可以增高，分析原因可能是正常人胆管和胰管分泌CA19-9，当结石、炎性因素阻塞胰管及胆管时导致胰液、胆汁的排泄不畅及管壁的通透性增加，最终导致血中的CA19-9升高。同时，CA-199作为Lewisa血型抗原的糖链抗原，对于这一基因缺失表达的病人(约5%～10%)即便患胰腺癌，血清CA-199水平也无明显增高。本实验研究提示，胰腺癌组与慢性胰腺炎组血清CA19-9水平比较差异无显著性，符合相关文献报道[5];CA19-9敏感性为77.8%、特异性为67.6%、准确性为66.8%，故单独用血清CA19-9 来确诊胰腺癌的难度较大。

近年大量的实验研究共同阐明了肿瘤细胞发生、发展及转移的机制，肿瘤的形成及侵袭是多因素、多步骤、多基因的动态过程，且是不可逆的，包括环境的刺激、基因的突变、原癌基因的激活、抑癌基因的失活、癌细胞脱落、侵出基底膜、沿着血管及淋巴结造成远处转移等。在以上过程中，细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)发生多次不同的降解。研究证明，基质金属蛋白酶(matrixmetalloprotelnases，MMPs)是一组能够降解几乎所有的ECM蛋白的限速酶，在生理及病理情况下都起到降解和再塑组织的关键作用，因此在肿瘤侵袭转移中被认为是主要的蛋白水解酶。迄今MMPs家族已发现26个成员，根据作用底物及片段的同源性，又将他们分为6类。MMP-7作为重要的MMPs成员之一，归属于间质降解素类，由肿瘤细胞分泌，而其余成员由肿瘤基质细胞分泌，说明MMP-7和肿瘤的关系更为紧密，故MMP-7能够成为肿瘤的生物标记。目前已研究发现，MMP-7在结肠癌、胃癌、乳腺癌等中检测到，并且参与肿瘤的侵袭和转移等[6，7]。日本学者胡育新等[8]通过免疫组织化学染色法测定51例胰腺癌组织中MMP-7的表达，结果提示68. 6%(35/51)有MMP-7的阳性表达。福库斯马等[9]采用半定量的逆转录-聚合酶链反应检测11个胰腺癌细胞系和70例胰腺癌组织中的MMP-7mRNA的表达水平，结果提示70例癌组织中MMP-7基因表达的水平被上调，表达率约为81.4%，且与肿瘤大小、恶性程度、是否有淋巴结及远处转移、临床病理分期等有明显相关性。但是联合MMP-7用于胰腺疾病的研究鲜有报道，在此次研究中，胰腺癌组血清MMP-7水平明显高于慢性胰腺炎组及正常对照组，其诊断的灵敏度为81.5%、特异度为88.2%、准确率可达到79.6%，与研究结果相符，说明MMP-7可用于对胰腺癌的诊断。联合CA19-9测定时，其敏感度可提高为85.3%，特异性为70.4%，说明联合检测可为早期鉴别胰腺癌及慢性胰腺炎提供新的诊断依据。与CA19-9相比，MMP-7的优点在其表达时可以不受Lewis抗原反应的影响，在较易出现CA19-9假阴性时，可联合血清MMP-7测定进行鉴别。

综上所述，无论是体征还是辅助检查，都很难成为胰腺癌与慢性胰腺炎的区分标准，MMP-7作为一种新的肿瘤标志物，可用于胰腺癌的诊断，且与CA19-9联合检测时有助于胰腺癌、慢性胰腺炎两者之间的鉴别。

[1]陈叶军. 15例胰头部肿块型慢性胰腺炎误诊为胰腺癌CT征象分析[J]. 中外医学研究,2012,20(10):57-58

[2]颜玉,韩桂桦,陈刚. 自身免疫性胰腺炎1例[J]. 黑龙江医药科学,2013,36(5):109-110

[3]何思春，王永成，焦鑫． 胆道结石患者血清糖类抗原CA19-9 升高的研究[J].检验医学与临床，2010，7(1) :34-35

[4]罗峰,王风婷. 血清CA199在阻塞性胆道疾病中的临床分析[J]. 黑龙江医药科学,2009,32(6):84

[5]FariniR,FabrisC,BonviciniP,etal.CA19-9inthedifferentialdiagnosisbetweenpancreaticcancerandchronicpancreatitis[J].EuropeanJournalofCancerandClinicalOncology，1985,21(4):429-432

[6]王军,张志勇,冯俊伟.AEG-1和MMP-7在结直肠癌中的表达及其意义[J].中国老年学杂志,2014,(7):1784-1785

[7]韩艳春,张骞.乳腺癌中磷酸化p38和MMP-7的表达[J].临床与实验病理学杂志,2014,30(7):732-735

[8]胡育新,李平,刘宝姝,等.胰腺癌组织中基质金属蛋白酶-7(MMP-7)的表达[J].癌症,2000,19 (6):521-523

[9]FukushimaH,YamamotoH,ItohF,etal.AssociationofmatrilysinmRNAexpressionwithKrasmutationsandprogressioninpancreaticductaladenocarcinomas[J].Carcinogenesis, 2001, 22(7) :1049-1052

The significance of combined detections of MMP-7 and CA19-9 on differential diagnosis between chonic pancreatitis and pancreatic cancer

WANGJie,QUYi-kun,GUOLin-qi，HEQi-yong

(The Second General Surgery, the First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154003,China)

Objective: To investigate the vsignificance of combined detections of MMP-7 and CA19-9 in differential diagnosis between chonic pancreatitis and pancreatic cancer. Methods: 27patients with pancreatic cancer, 34 patients with chronic pancreatitis were chosen as research groups, and 30 healthy subjects were selected as the control group. The levels ofMMP-7 andCA19-9 were measured by using ELISA and chemistry luminescence technique. Results: The serum levels of CA19-9 in pancreatic cancer group and chonic pancreatitis group were statistically significantly higher than those in control group (P<0.05).Buttherearenosignificantlystatisticaldifferencesincomparisonbetweenpancreaticcancergroupandchonicpancreatitisgroup.TheserumlevelsofMMP-7inpancreaticcancergroupwerestatisticallyandsignificantlyhigherthanthoseinpancreatitisgroupandcontrolgroup(P<0.05).TheareasunderROCcurveofserumMMP-7andCA19-9were0.796and0.668,respectively.ThesensitivityandspecificityofjointdetectionofserumMMP-7andCA19-9were85.3%and70.4%，respectively. Conclusion: The joint detection of serum MMP-7 and CA19-9 can be used for differential diagnosis between chonic pancreatitis and pancreatic cancer, which can significantly increase the detection rate of pancreatic cancer.

pancreatic cancer; chonic pancreatitis; matrix metalloproteinase-7; glucoprotein antigen 19-9

王婕(1989～)女，山东枣庄人，在读硕士研究生。

何其勇(1966～)男，黑龙江佳木斯人，主任医师，硕士研究生导师。E-mail:hqy3377@126.com。

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1008-0104(2017)02-0087-03

2015-12-18)