初诊2型糖尿病患者血清CTRP1水平与胰岛素抵抗的相关性研究①

马光宇，谭丽艳，南晓利，黄丽丽

(1．佳木斯大学附属第一医院内分泌科，黑龙江 佳木斯 154003; 2．佳木斯大学附属口腔医院，黑龙江 佳木斯 154002)

初诊2型糖尿病患者血清CTRP1水平与胰岛素抵抗的相关性研究①

马光宇1，谭丽艳1，南晓利2，黄丽丽1

(1．佳木斯大学附属第一医院内分泌科，黑龙江 佳木斯 154003; 2．佳木斯大学附属口腔医院，黑龙江 佳木斯 154002)

目的：研究2型糖尿病(T2DM)患者血清CTRP1的水平变化，探讨CTRP1在T2DM发病中的作用及其与糖脂代谢、胰岛素抵抗的关系。方法：随机选取2015-11～2016-08在佳木斯大学附属第一医院内分科就诊的60例初诊T2DM患者，同期30例健康体检者为对照组，记录血压、身高、体重等一般临床指标，检测血清空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹胰岛素(FINS)水平，计算体质量指数(BMI)、腰臀比(WHR)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，采用ELISA法检测CTRP1的水平。结果：初诊T2DM患者血清CTRP1水平明显高于正常对照组[284.77±51.22)vs(124.29±41.34),P<0.05]。血清CTRP1水平与BMI、WC、WHR、TG、TC、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR正相关，与HDL负相关(P<0.05)。多元回归分析显示BMI、HOMA-IR、HbA1c是血清CTRP1的独立影响因素。结论：初诊T2DM患者血清CTRP1水平升高，CTRP1与糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗密切相关，可能参与了2型糖尿病及胰岛素抵抗的病理过程。

CTRP1；糖尿病；2型；胰岛素抵抗

脂肪组织是脂质存储的主要器官，在脂肪酸代谢和血糖稳态中扮演着重要角色。近年来研究发现脂肪组织不仅是机体主要的储能器官，而且是重要的内分泌器官，分泌多种脂肪因子参与糖尿病的发生发展。补体C1q肿瘤坏死因子相关蛋白1(CTRP1)是新近发现的脂肪细胞因子，近年来发现它具有抗动脉粥样硬化、促高血压发病、调节葡萄糖和脂肪酸代谢、改善肥胖的作用。目前国内外关于CTRP1在糖尿病中的研究较少，并且其在2型糖尿病(T2DM)中的确切作用机制尚不清楚。本研究观测初诊T2DM患者血清CTRP1的表达水平，探讨CTRP1与糖脂代谢、胰岛素抵抗的关系及其在T2DM中的作用，为T2DM及T2DM相关并发症的防治提供新的理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2015-11～2016-08在佳木斯大学内分泌科初次诊断为2型糖尿病的60例患者为观察组，病程小于1年，其中男32例，女28例，平均年龄(47.27±9.71)岁，另健康体检人群随机选30例作为健康对照组，男14例，女16例，平均年龄(49.03±7.83)岁。二组性别、年龄无统计学意义(P>0.05)。糖尿病诊断参照WHO(1999年)诊断标准，所有患者均未使用过任何降糖、降脂药物治疗，除外严重感染、高血压病、冠心病、肝肾功能不全、脑血管病。

1.2 研究方法

记录受试者一般临床资料：血压、体重、身高、腰围(WC)、臀围。均隔夜空腹8～12h于次日清晨抽取肘静脉血5mL，分离血清，采用全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)指标，高压液相色谱法测定糖化血红蛋白(HbA1c)，空腹胰岛素(FINS)指标应用罗氏全自动电化学发光检测仪测定，另留取一份血清存于-80℃冰箱中用于检测CTRP1。血清CTRP1应用酶联免疫吸附法检测(试剂盒由上海劲马实验公司提供，批内CV<15% ,批间CV<10%)。体重指数(BMI)=体重/身高2(kg/m2)，腰臀比(WHR)=腰围(WC)/臀围，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5，公式中FPG单位均为mmol/L，FINS单位均为Mu/L。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床指标与CTRP1水平

初诊T2DM组BMI、WC、WHR、TG、TC、LDL、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、CTRP1较正常组均显著增高，HDL水平低于正常组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组临床指标比较±s)

组别DBP(mmHg)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)FPG(mmol/L)正常对照组75.43±5.941.10±0.414.60±0.862.04±0.561.93±0.615.24±0.402型糖尿病组76.87±4.892.48±1.63*5.46±1.34*1.63±0.46*2.96±0.99*11.25±2.90*

组别HbA1c(%)FINS(Mu/L)HOMA-IRCTRP1(ng/mL)正常对照组5.36±0.377.20±2.061.68±0.45124.29±41.342型糖尿病组10.66±2.12*11.33±3.90*5.65±2.20*284.77±51.22*

*与对照组比较,P<0.05。

2.2CTRP1与各指标的相关性分析

T2DM组血清CTRP1水平与BMI、WC、WHR、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、LDL、TG、TC正相关，而与HDL负面相关性，见表2。

表2 T2DM组血清CTRP1水平与其他指标的相关性

项目TCHDLLDLFPGHbA1cFINSHOMA-IRr值0.388-0.4230.2560.5720.7140.3080.651P值0.0020.0010.0480.0000.0000.0170.000

2.3CTRP1与相关指标的多元回归分析

以CTRP1为因变量，以BMI、WC、WHR、SBP、DBP、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、TC、HDL、LDL为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示BMI、HBA1c、HOMA-IR是CTRP1的独立影响因素，见表3。

表3 T2DM组血清CTRP1水平影响因素的 多元逐步回归分析

3 讨论

CTRP1属于补体C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)家族，其结构包含四个部分，分别是氨基末端的信号肽，胶原结构域，短的可变结构域和与补体蛋白C1q同源的羧基末端球形结构域，其中的羧基末端球形结构域是与其他蛋白或受体作用的功能结构域，这个结构与脂联素、胶原VIII、X具有同源性[1，2]。CTRP1在进化过程中结构高度保守，人CTRP1(hCTRP1)和鼠CTRP1(mCTRP1)蛋白全长具有77%的同源性。CTRP1主要由脂肪基质细胞分泌,鼠的骨骼肌、肝脏、血管壁等部位均有产生[3]。2004年，Wong等发现CTRP1是一种新的脂肪因子，在小鼠体内注射重组CTRP1 会使血糖显著下降，它可以激活细胞内信号分子，促进糖在骨骼肌的吸收[3]。Peterson等研究表明CTRP1增加小鼠胰岛素敏感性，能抵抗高脂饮食所致的体重增加，CTRP1可促进骨骼肌脂肪酸氧化[4]。

本研究显示，与正常对照组比较，T2DM组的血清CTRP1水平明显升高，这与国内外相关文献报道一致。相关性研究表明，血清CTRP1水平与FPG、HbA1c、TG、TC、LDL呈正相关。国外动物实验研究发现CTRP1可以激活骨骼肌细胞蛋白激酶B(Akt)和细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)等信号分子而增强肌肉组织对葡萄糖的吸收[3]，还可激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号转导通路，加强脂肪酸代谢和能量输出[4]。由此推测，CTRP1可能与糖脂代谢紊乱有关。本研究发现，CTRP1与BMI、WC、WHR呈正相关，说明CTRP1与IR的关键因素肥胖[5]、体质量密切相关。Chalupova等研究发现CTRP1和代谢综合征相关[6]，IR是代谢综合症的中心环节[7～9]，本研究结果也显示CTRP1与IR呈正相关。上述说明CTRP1在IR，特别是肥胖引起的IR发挥主要作用，并且其水平随着肥胖、体质量增加及IR的发生而升高。有研究表明CTRP1转基因小鼠胰岛素敏感性增加，Nawrock等也证实噻唑烷二酮类药(TZD)通过上调CTRP1发挥作用[10]。所以，需要更进一步探讨T2DM患者体内CTRP1在胰岛素信号通路中的作用。

本研究结果显示BMI、HbA1C是血清CTRP1的独立影响因素。葡萄糖毒性可引发胰岛素抵抗，进一步提示CTRP1水平与肥胖、T2DM及IR密切相关。肥胖及T2DM患者常伴胰岛素抵抗，CTRP1水平随胰岛素抵抗程度和糖脂代谢紊乱加重而升高，考虑病态下脂肪组织上调一些脂肪因子可能是它对胰岛素抵抗作出的调节，辛亚萍等认为在糖尿病患者机体高浓度CTRP1可能是对高血糖的反馈调节，为改善胰岛素抵抗状态[11]。

综上所述，本研究结果显示CTRP1同2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖等密切相关，可能参与2型糖尿病发生发展的病理过程，并且深入探索CTRP1可能为病态肥胖的研究及胰岛素抵抗增敏剂药物的研发提供新思路。本文初步讨论CTRP1与糖脂代谢及胰岛素抵抗的关系，而其具体机制需要更深入的探索。

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The relevance of serum CTRP1 level and insulin resistance in patients with new type 2 diabetes mellitus

MAGuang-yu1，TANLi-yan1，NANXiao-li2，HUANGLi-li1

(1.The Department of Endocrinology，the First Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154003，China，2.The Stomatological Affiliated Hospital of Jiamusi University，Jiamusi 154002，China)

Objective:To investigate the serum level of C1q /TNF-related protein (CTRP) 1 in type 2 diabetes mellitus (T2DM) subjects, and the role of CTRP1 on the pathogenesis of T2DM and the association of plasma CTRP1 level with glucose and lipid metabolism and insulin resistance．Methods:A total of 60 T2DM patients and 30 normal controls were recruited. General parameters such as blood pressure, height, weight and some other parameters were measured, including fasting plasma glucose (FPG), glycosylated hemoglobin (HbA1c), erum triglyceride (TG), cholesterol (TC), high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), fasting insulin (FINS), then calculate body mass index (BMI), waist-to-hip ratio (WHR), insulin resistance index (HOMA-IR). Serum CTRP1 levels were determined by ELISA kits in all subjects. Results:Serum CTRP1 levels were significantly higher than the normal control group[ (284.77±51.22) vs(124.29±41.34)，P<0.05].Furthermore,PearsoncorrelationanalysisshowedthatCTRP1levelswerepositivelycorrelatedwithBMI,WC,WHR,TG,TC,LDL,FBG,HbA1c,FINS,HOMA-IRandnegativelycorrelatedwithHDL(P<0.05).MultiplelinearregressionanalysisshowedthatBMI、HOMA-IR、HbA1cwereindependentrelevantfactorsforCTRP1. Conclusion:The plasma level of CTRP1 is significantly higher in T2DM patients than normal subjects, and it is closely correlated with glycolipid metabolism disorders and insulin resistance.CTRP1 may contribute to the pathophysiology of T2DM and insulin resistance.

CTRP1；diabetes Mellitus；Type 2；insulin resistance

佳木斯大学研究生科技创新项目，编号：YM2016_047。

马光宇(1990～)女，黑龙江双鸭山人，在读硕士研究生。

谭丽艳(1969～)女，黑龙江佳木斯人，硕士，主任医师，硕士研究生导师。E-mail:tanliyan69@163.com。

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A

1008-0104(2017)02-0037-03

2016-09-04)