重组人胰岛素与胰岛素类似物治疗2型糖尿病患者的疗效观察

苏冬雪 于海龙 刘波(通讯作者)

130000吉林大学中日联谊医院南湖院区内分泌科(长春)1

266700山东省平度市人民医院内分泌科2

重组人胰岛素与胰岛素类似物治疗2型糖尿病患者的疗效观察

苏冬雪1于海龙2刘波(通讯作者)1

130000吉林大学中日联谊医院南湖院区内分泌科(长春)1

266700山东省平度市人民医院内分泌科2

目的：探讨重组人胰岛素与胰岛素类似物治疗2型糖尿病患者的疗效。方法：收治2型糖尿病患者102例，随机分为对照组和试验组，对照组一直应用诺和锐30注射液治疗，试验组采用诺和锐30和重和林30R交替使用，比较两组治疗效果。结果：两组第一阶段胰岛素需求差异无统计学意义(P＞0.05)，而第二、三阶段，试验组胰岛素需求量明显减少。结论：胰岛素交替使用拥有更好的疗效及更少的胰岛素量。

重组人胰岛素；胰岛素类似物；2型糖尿病

2型糖尿病患者合并急慢性并发症及药物失效，均适合应用胰岛素治疗，临床上胰岛素应用也较为广泛。胰岛素应用过程中会产生抗药性及不良反应。抗药性是胰岛素抵抗的一种特殊类型，胰岛素抵抗指糖尿病患者在应用胰岛素治疗过程中，机体对外源性胰岛素产生耐药性，往往需要更大量的胰岛素方能够维持血糖稳定[1]。胰岛素抗药性概念是在无酮症酸中毒和无拮抗胰岛素因素存在情况下，连续3 d每日需要量超过200 U。胰岛素抗药性在临床极少出现，一旦出现抗药性，应改为人胰岛素制剂或者胰岛素类似物，适当治疗数日，胰岛素抗药性可消失[2]。在临床实践观察中，经常会出现应用一种胰岛素(人胰岛素制剂或者胰岛素类似物)，往往需求量会增加，而交替使用，常常能拥有更好的疗效和更少的胰岛素需求量。笔者对比单一诺和锐30与诺和锐30与重和林30R交替使用临床疗效，以期为以后临床工作及探讨胰岛素应用继发性失效提供参考依据，现报告如下。

资料与方法

2015年9月-2016年4月收治患者102例，年龄40～80岁，经口服药物治疗未应用过胰岛素治疗，效果不佳，入院检查糖化血红蛋白在10%～12%之间的2型糖尿病患者。纳入标准：符合1999年WHO诊断标准的2型糖尿病患者，无酮症酸中毒、高血糖高渗、乳酸酸中毒等急性并发症。排除标准：T1DM；胰岛素过敏者；肿瘤、血液系统疾病等严重全身性疾病者；妊娠或者哺乳期妇女。

方法：所有入组患者随机分为两组，分别应用胰岛素治疗，观察时间9个月，分为三个时间段，第一阶段，HbA1c(%)达到7%以下，记录胰岛素用量。第二个时间段，HbA1c(%)达到7%以下，记录胰岛素用量。第三时间段，HbA1c(%)达到7%以下，同样记录两组胰岛素用量，以HbA1c下降幅度＞1%为有效治疗。对照组患者一直应用诺和锐30治疗；试验组患者先应用诺和锐30治疗3个月，然后等量换成重和林30R治疗3个月后再等量换成诺和锐30治疗3个月。

统计学方法：对数据采用SPSS 19.0统计学软件分析处理，计量资料所有数据应用(±s)表示，均数比较采用独立样本t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

两组实验指标比较，见表1。

低血糖发生情况比较：对照组低血糖发生率12.75%(4/51)，试验组17.64% (9/51)，组间比较差异无统计学意义(χ2= 0.572 5，P＞0.05)。

讨论

糖尿病是一种进行性代谢疾病，对于药物疗效不好的患者，早期应用胰岛素治疗，对于血糖控制及慢性并发症有很大益处[3]。因而胰岛素的正确选择及应用显得极为重要，需要选择具有更好的降糖效果、更少的需求量的[4]。预混胰岛素的优点是使用方便，注射次数相对少，相对于使用每天2次的正规胰岛素与精蛋白锌胰岛素混合的方案可以减少注射时的混合可能造成的剂量不准确及避免相对较复杂的操作，患者依从性相对很好，所以预混胰岛素临床上应用得较广泛[5]。临床上应用的预混胰岛素按照制备工艺分为胰岛素类似物(本试验选用门冬胰岛素30注射液)和人胰岛素[本试验选用预混精蛋白重组人胰岛素注射液(30/70)]，陈曙新等研究发现胰岛素类似物相对于等量人胰岛素更能有效控制高血糖，有效防止餐后低血糖事件发生，更接近生理性胰岛素分泌模式，减少胰岛素用量[6]。因为胰岛素分子在高浓度时聚合成六聚体，需解离成二聚体和单体才能吸收，因此其起效时间后延，需提前30 min注射。当餐后高血糖消退后，血浆胰岛素水平仍维持在较高水平，增加了低血糖发生的机会及餐后血糖波动幅度。诺和锐(类似物)是一种可溶的门冬胰岛素和精蛋白锌结合的结晶门冬胰岛素的双时相释放型，天门冬氨酸取代了B28位点的脯氨酸，降低了人胰岛素聚集成六聚体的趋势，直接以单聚体的形式吸收入血，分解、吸收较快。注射后10～20 min开始发挥作用，45 min达到最大血药浓度，作用可持续1～3 h。但有趣的是本试验第二治疗阶段，试验组由胰岛素类似物等量换成人胰岛素治疗，对照组应用胰岛素类似物，在年龄、性别及第一阶段治疗后糖化血红蛋白差异无统计学意义前提下，试验组胰岛素需求量较对照组却减少(P＜0.05)，而第三治疗阶段，试验组换回诺和锐30治疗后，相对于对照组胰岛素需求量亦减少(P＜0.05)。排除患者个人因素、胰岛素制剂问题及抵抗和抗药性问题，考虑胰岛素应用也是存在继发性失效问题，众所周知，磺胺类药物存在继发性失效，然而胰岛素继发性失效少有人提出，在长期临床观察中发现，确实存在这个问题，但其具体机制还有待考察。早期交替使用胰岛素是可以改善此问题的，但具体更换时间及时机还需长期临床观察，本研究以3个月为一个治疗阶段，更换胰岛素后，所需胰岛素量明显减少，低血糖风险及安全性也没有增强。

总之，胰岛素应用存在继发性失效，在制定个人化方案前提下，早期更替应用胰岛素可改善此情况，降低低血糖风险、改善预后及预防并发症。

表1 两组患者指标比较(±s)

表1 两组患者指标比较(±s)

试验组 对照组 P年龄(岁) 61.82±11.85 58.55±14.49 ＞0.05性别(男性/总人数) 23/51 28/51 ＞0.05治疗前HbA1c(%) 10.72±0.70 10.73±0.72 ＞0.05第一阶段治疗后HbA1c(%) 8.78±0.69 8.79±0.75 ＞0.05第二阶段治疗后HbA1c(%) 7.76±1.15 8.85±1.38 ＞0.05第三阶段治疗HbA1c(%) 6.53±1.28 6.67±0.59 ＞0.05第一阶段治疗后胰岛素用量(U) 10.72±0.70 10.73±0.72 ＞0.05第二阶段治疗后胰岛素用量(U) 22.82±5.31 31.64±6.92 ＜0.05第三阶段治疗后胰岛素用量(U) 33.82±5.33 44.73±5.31 ＜0.05

[1]陈冀,赵云辉,许乙凯,等.联合应用MRI多种成像技术在胰腺肿块鉴别中的价值[J].临床放射学,2006,25(1)：49-53.

[2]Spencer JA,Ward J,Culhrie JA,et al.Asseasement of resectability of pancreatic Cancer with dynamic conteastenhanced MR imaging：tech-nique.surgey correlation and patent outcome[J].Eroupean Radioloy,1998,8(1)：23-32.

[3]Rika Naruse,Kohzo Takebagashi,Kimio Morita.Yoshimasa ASO and Toshihiko,Comparison of effects of nsulin apart three times a day versus insulin detemir once a day on oxidative stess in patients with 2 diabetes[J]. Endocrine Journal,2016,58(12)：1055-1063.

[4]张楠,邓肖平.2型糖尿病患者早期胰岛素应用几个问题[J].中华内分泌杂志,2005,13 (6)：76-77.

[5]王强.刘新月.李乃适,等.临床常用胰岛素制剂分类和特点[J].临床药物治疗杂志, 2005,3(6)：47-52.

[6]陈曙新.预混精蛋白生物合成人胰岛素30R转换为门冬胰岛素30注射液后对于2型糖尿病患者疗效对比[J].医学信息,2010, 23(11)：3943-3984.

Efficacy of recombinant human insulin and insulin analogues in the treatment of type 2 diabetes

Su Dongxue1,Yu Hailong2,Liu Bo(Corresponding author)1
Endocrine Department,Nanhu Branch of China Japan Union Hospital of Jilin University(Changchun City)1300001
Endocrine Department,the People's Hospital of Pingdu City,Shandong Province 2667002

Objective：To explore the efficacy of recombinant human insulin and insulin analogues in the treatment of type 2 diabetes.Methods：102 cases of patients with type 2 diabetes were selected.They were randomly divided into the control group and the experimental group.The control group was treated with Nuo He Rui 30.The experimental group was treated with Nuo He Rui 30 and Chong He Lin 30R alternately.We compared the therapeutic effect of two groups.Results：The first phase of insulin demand of two groups was not statistically significant(P＞0.05),and in the second and three stages,insulin demand in the experimental group was significantly reduced.Conclusion：Alternate insulin use had better efficacy and less insulin demand.

Recombinant human insulin;Insulin analogues;Type 2 diabetes

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.10.25