利拉鲁肽联合胰岛素和格列吡嗪治疗亚甲减合并2型糖尿病老年患者的临床研究

杨颖博，田小燕，黄一茜，李剑，李辉（.保定市第一中心医院老年病二科，河北保定07000；.保定市第一中心医院体检科，河北保定07000；.保定市第一医院普外科，河北保定07000；.河北大学附属医院神经内科，河北保定07000）

利拉鲁肽联合胰岛素和格列吡嗪治疗亚甲减合并2型糖尿病老年患者的临床研究

杨颖博1＊，田小燕1，黄一茜2，李剑3，李辉4（1.保定市第一中心医院老年病二科，河北保定071000；2.保定市第一中心医院体检科，河北保定071000；3.保定市第一医院普外科，河北保定071000；4.河北大学附属医院神经内科，河北保定071000）

目的：观察利拉鲁肽联合胰岛素和格列吡嗪治疗亚临床性甲状腺功能减退症（以下简称“亚甲减”）合并2型糖尿病的老年患者的效果及安全性。方法：选取2013年12月－2015年12月我院收治的亚甲减合并2型糖尿病老年患者82例，按照随机数字表法分为试验组（40例）和对照组（42例）。对照组患者给予胰岛素注射液+格列吡嗪片；试验组患者在此基础上给予利拉鲁肽注射液0.6 mg，sc，qd。两组患者均连续治疗12周。观察两组患者治疗前后的血糖[空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖、日间血糖平均绝对差（MODD）、平均血糖波动幅度（MAGE）]、糖化血红蛋白、体质量、总胆固醇、血压（收缩压、舒张压）、促甲状腺激素（TSH）和胰岛B细胞功能指数（HOMA-B）水平，并记录不良反应发生情况。结果：对照组患者脱落4例，试验组无脱落病例。治疗前，两组患者血糖、糖化血红蛋白、体质量、总胆固醇、血压、TSH和HOMA-B等水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者的体质量和总胆固醇水平均明显降低，且明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者血糖、糖化血红蛋白、血压和TSH水平均明显降低，HOMA-B水平明显升高，且试验组明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。试验组患者总不良反应发生率（12.5%）与对照组（19.0%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：利拉鲁肽联合胰岛素和格列吡嗪治疗亚甲减合并2型糖尿病的老年患者，可有效降糖并稳定机体血糖水平，控制体质量增加，改善胰岛B细胞功能，且安全性较好。

利拉鲁肽；亚临床性甲状腺功能减退症；2型糖尿病；血糖；胰岛B细胞功能

亚临床性甲状腺功能减退症（以下简称“亚甲减”）是多种原因引起的甲状腺激素合成、分泌或生物效应不足所致的一组内分泌疾病，无临床表现，但血清促甲状腺激素（TSH）明显升高，刺激并增加甲状腺增生、肿大和代偿性甲状腺激素释放，促使甲状腺激素处于正常水平[1]。2型糖尿病是一种常见的代谢性疾病，多发于35～40岁人群，表现为体内胰岛素缺乏。随着2型糖尿病在老年人群中发病率增长，其已成为严重影响老年人身心健康的疾病[2]。老年患者亚甲减导致的甲状腺功能异常会促进糖尿病症状以及并发症的进展，故对亚甲减合并2型糖尿病老年患者进行积极诊治十分重要[3]。利拉鲁肽是一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物，常用于治疗糖尿病。本研究观察了利拉鲁肽联合胰岛素和格列吡嗪治疗亚甲减合并2型糖尿病的老年患者的有效性及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入、排除与脱落标准

纳入标准：（1）符合《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》中2型糖尿病诊断标准[4]者；（2）符合亚甲减诊断标准者，TSH＞4.0 mIU/L，血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）为3.10～6.80 pmol/L，血清游离甲状腺素（FT4）为12～22 pmol/L；（3）糖化血红蛋白（HbA1c）＞7.0%；（4）年龄≥65岁。

排除标准：（1）糖尿病急性并发症以及其他应激情况者；（2）肝肾功能严重损害者；（3）合并甲状腺疾病、心脑血管疾病、胃肠道疾病或恶性肿瘤者。

脱落标准：（1）退出本研究者；（2）服用影响本研究结果的药物者。

1.2 研究对象

选取2013年12月－2015年12月我院收治的亚甲减合并2型糖尿病老年患者82例。按照随机数字表法分为试验组（40例）和对照组（42例）。两组患者性别、年龄、体质量指数等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，患者及其家属均知情同意并签署知情同意书。

1.3 治疗方法

对照组患者给予胰岛素注射液（江苏万邦生化医药股份有限公司，批准文号：国药准字H10890001，规格：10 mL‥400 U）0.2 U/kg，iv（晚餐前，根据患者空腹血糖，每3～5天调整剂量1次）+格列吡嗪片（辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H20054471，规格：5 mg）2.5 mg，po（餐前0.5 h，根据患者血糖调整剂量，每次增减剂量控制在2.5～5.0 mg，日剂量≤20.0 mg），qd；试验组患者在此基础上给予利拉鲁肽注射液（丹麦Novo Nordisk A/S，注册证号：S20110020，规格：3 mL∶18 mg）0.6 mg，sc，qd（治疗1周后无恶心、腹痛等情况，可增至1.2 mg/d）。两组患者均连续治疗12周。

表1 两组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups（±s）

组别试验组对照组t/χ2n 40 42性别（男/女），例19/21 22/200.051年龄，岁65.43±2.82 65.30±2.11 0.230体质量指数，kg/m225.00±0.90 24.00±3.601.702

1.4 观察指标

（1）观察两组患者治疗前后的血糖[空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖、日间血糖平均绝对差（MODD）、平均血糖波动幅度（MAGE）]和HbA1c水平。（2）观察两组患者治疗前后的体质量、总胆固醇、血压（收缩压、舒张压）、TSH和胰岛B细胞功能指数（HOMA-B）水平。（3）比较两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

应用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计量资料以±s表示，采用t检验；计数资料以例数或率表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脱落情况

对照组患者脱落4例，试验组无脱落病例，总体脱落率4.88%。最终纳入统计的合格患者数为78例，其中试验组40例，对照组38例。

2.2 两组患者治疗前后血糖及HbA1c水平比较

治疗前，两组患者血糖（空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖、MODD、MAGE）和HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者上述指标水平均明显降低，且试验组明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表2。

2.3 两组患者治疗前后相关指标水平比较

表2 两组患者治疗前后血糖和HbA1c水平比较（±s）Tab 2 Comparison of blood glucose and HbA1c levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表2 两组患者治疗前后血糖和HbA1c水平比较（±s）Tab 2 Comparison of blood glucose and HbA1c levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别试验组血糖，mmol/L n HbA1c，%6.98±1.75 5.19±1.04＊#6.96±1.77 6.21±1.10＊40对照组38时期治疗前治疗后治疗前治疗后空腹血糖8.18±2.217.08±1.62＊#8.16±2.237.73±1.58＊餐后1 h血糖16.55±3.1610.13±2.32＊#16.52±3.1813.71±2.28＊餐后2 h血糖16.71±3.2810.29±2.63＊#16.69±3.3113.83±2.65＊MODD 1.28±0.44 0.43±0.29＊#1.31±0.42 0.98±0.36＊MAGE3.89±0.58 1.53±0.46＊#3.93±0.56 1.78±0.63＊

治疗前，两组患者的体质量、总胆固醇、血压（收缩压、舒张压）、TSH和HOMA-B水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者的体质量和总胆固醇水平均明显降低，且明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者血压（收缩压、舒张压）和TSH水平均明显降低，HOMA-B水平明显升高，且试验组明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3（1 mmHg＝0.133 kPa）。

表3 两组患者治疗前后相关指标水平比较（±s）Tab 3 Comparison of related indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s）

表3 两组患者治疗前后相关指标水平比较（±s）Tab 3 Comparison of related indexes levels between 2 groups before and after treatment（±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

组别试验组40 n对照组HOMA-B，cp 3.64±0.78 4.82±0.87＊#3.62±0.71 4.21±0.78＊38时期治疗前治疗后治疗前治疗后体质量，kg 71.00±12.00 67.00±10.00＊#74.00±13.00 76.00±11.01总胆固醇，mmol/L5.47±1.175.01±1.09＊#5.56±1.195.51±1.11收缩压，mmHg 153.00±8.00 110.12±12.00＊#155.00±8.00 120.12±14.00＊舒张压，mmHg 92.00±12.00 71.00±10.00＊#96.00±12.00 79.00±11.00＊TSH，mIU/L 4.56±5.89 3.12±1.34＊#4.43±5.97 4.01±2.43＊

2.4 不良反应

试验组患者总不良反应发生率（12.5%）与对照组（19.0%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。

3 讨论

2型糖尿病是一种常见的危及中老年人群健康的代谢性疾病。近年来，2型糖尿病的发病率呈上升趋势，老年群体的发病率为中青年群体的3倍，糖尿病及其血管并发症严重影响老年群体的健康[4]。亚甲减为甲状腺激素合成或释放障碍，抑制了对TSH的反馈，引起TSH升高并使甲状腺激素水平正常的一种病理状态。亚甲减患者甲状腺腺体功能减退，使胰岛素的降解速度减慢、敏感性增加，致肠道吸收葡萄糖的速度减慢而出现糖耐量曲线和血糖减少。相关研究显示，亚甲减是加速动脉粥样硬化和糖尿病进展的一项疾病因素[5-6]。老年亚甲减患者常因无明显的临床症状或症状缺乏相关特异性被归因于高龄等，诊断过程若不进行甲状腺功能检查，常导致对老年亚甲减的漏诊或误诊[7-8]。

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例（%%）]Tab 4 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[case（%%）]

利拉鲁肽是一种GLP-1类似物，用于糖尿病的治疗，单用或联用降糖药物均能有效控制患者机体血糖，改善HbA1c和餐后血糖水平[9]。利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟可能影响同时口服的其他药物吸收，但并未发现药物的吸收出现与临床相关的延迟，能有效降低患者空腹血糖[10]。利拉鲁肽联用胰岛素的报道较少，临床实践中已存在胰岛素联合磺脲类药物治疗2型糖尿病的给药方案[11]，但易导致患者体质量明显增加，且极易出现低血糖现象，造成血糖波动增大等[12]。

本研究结果显示，在胰岛素联合降糖药物治疗基础上加用利拉鲁肽，两组患者空腹血糖、餐后1 h和2 h血糖均明显下降，且体质量明显减轻，提示联用利拉鲁肽可有效控制患者血糖水平，并可避免大剂量胰岛素所致的体质量增加。本研究结果还显示，试验组患者TSH、MODD和MAGE均明显降低，甲状腺功能趋于正常水平，血糖波动明显减少。研究表明，利拉鲁肽可有效改善机体胰岛B细胞的功能[13]。本研究结果也显示，试验组患者的HOMA-B均明显高于治疗前及对照组同期；试验组患者的血压明显低于对照组，可见利拉鲁肽对血压的控制有一定作用。安全性方面，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示加用利拉鲁肽并未增加不良反应的发生。

综上所述，利拉鲁肽联合胰岛素和格列吡嗪治疗亚甲减合并2型糖尿病的老年患者，可有效降糖并稳定机体血糖水平，控制体质量增加，改善胰岛B细胞功能，且安全性较好。然而本研究的样本量较小，同时并未对患者长期跟踪随访调查，故结果仍需大样本、高质量的随机对照研究加以证实。

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（编辑：陶婷婷）

Clinical Study of Liraglutide Combined with Insulin and Glipizide in the Treatment of Subclinical Hypothyroidism Complicated with Type 2 Diabetes in the Elderly Patients

YANG Yingbo1，TIAN Xiaoyan1，HUANG Yiqian2，LI Jian3，LI Hui4（1.Dept.Two of Geriatrics，Baoding First Central Hospital，Hebei Baoding 071000，China；2.Dept.of Physical Examination，Baoding First Central Hospital，Hebei Baoding 071000，China；3.Dept.of General Surgery，Baoding First Hospital，Hebei Baoding 071000，China；4.Dept.of Neurology，the Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Baoding 071000，China）

OBJECTIVE：To observe the effectiveness and safety of liraglutide combined with insulin and glipizide in the treatment of subclinical hypothyroidism（SCH）complicated with type 2 diabetes in the elderly patients.METHODS：Totally 82 elderly patients with SCH complicated with type 2 diabetes were selected from our hospital during Dec.2013-Dec.2015，and then divided into trial group（40 cases）and control group（42 cases）according to random number table.Control group was given Insulin injection+Glipizide tablets.Trial group was additionally given Liraglutide injection 0.6 mg，sc，qd，on the basis of control group.Treatment courses of 2 groups lasted for 12 weeks.The levels of blood glucose[fasting glucose，postprandial 1 h and 2 h glucose，mean of daily differences（MODD），mean amplitude of glycemic excursions（MAGE）]，glycosylated hemoglobin，body weight，total cholesterol，blood pressure[systolic blood pressure（SBP），diastolic blood pressure（DBP）]，thyroid stimulating hormone（TSH）and homeostasis model assessment（HOMA-B）were observed in 2 groups before and after treatment.The occurrence of ADR was recorded.RESULTS：Totally 4 patients of control group withdrew from the study，and no one withdrew from the study in trial group.Before treatment，there was no statistical significance in the levels of blood glucose，glycosylated hemoglobin，body weight，total cholesterol，blood pressure，TSH and HOMA-B（P＞0.05）.After treatment，body weight and total cholesterol level of trial groups were significantly decreased and lower than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.The levels of blood glucose，glycosylated hemoglobin，blood pressure（SBP，DBP）and TSH in 2 groups were decreased significantly，while HOMA-B levels were increased significantly，and trial group was significantly better than control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between trial group（12.5%）and control group（19.0%）（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Liraglutide combined with insulin and glipizide for elderly patients with SCH complicated with type 2 diabetes can effectively reduce blood glucose level，keep blood glucose stable，control the increase of body weight and improve islet B cell function with good safety.

Liraglutide；Subclinical hypothyroidism；Type 2 diabetes；Blood glucose；Islet B cell function

R581.2；R587.1

A文章编号1001-0408（2017）14-1958-04

2016-06-06

2017-03-14）

＊主治医师，硕士。研究方向：内分泌疾病、老年病。电话：0312-5976500。E-mail：wsmssdzsw@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.24