布病抗生素治疗的Meta分析①

丁 枫 周玉美 郑源强 石艳春

(内蒙古医科大学自治区分子生物学重点实验室，呼和浩特010058)

布病抗生素治疗的Meta分析①

丁 枫 周玉美 郑源强②石艳春②

(内蒙古医科大学自治区分子生物学重点实验室，呼和浩特010058)

目的：系统评价目前最常用布病疗法的有效性和安全性。方法：检索PubMed和Cochrane协作网的CENTRAL数据库中1985年至今全部有关布病治疗的英文文献以及CBM数据库中所有有关布病的中文随机对照试验。使用Cochrane协作网推荐的随机对照实验偏倚风险评估工具评估纳入研究质量。使用固定效应模型M-H法合并和分析不同抗生素组合治疗布病的复发率，总体治疗失败率和不良反应率。结果：共纳入随机对照实验17篇。比较了DR、DS、QR、DG等抗生素联合治疗方案。DS治疗方案总体治疗失败率(RR合并：2.53，95%CI：1.51～4.23)和复发率(RR合并：2.69，95%CI：1.46～4.98)低于DR方案，不良反应率二者无显著差别(RR合并：1.40， 95%CI：0.97～2.01)；QR组和DR组的复发率(RR合并：1.24，95%CI：0.67～2.30)和总体治疗失败率(RR合并：1.41，95%CI：0.86～2.32)并无显著差异。不良反应方面，QR组低于DR组(RR合并：1.79，95%CI：1.17～2.74)。结论：DS治疗方案治疗布病优于DR；QR组与DR组疗效相差无几，但QR方案不良反应更少；双抗治疗的基础上再增加一种抗生素可以提高治疗效果，不良反应率没有明显升高，但仍需更多临床证据证明。

布病；抗生素；复发；不良反应

布病(Brucellosis)是由革兰阴性兼性胞内寄生菌——布氏菌(Brucella spp.)感染所致的一种人畜共患传染病。布病在全球广泛流行，每年新增布病患者约50万人。在很多国家，特别是发展中国家，布病呈持续高发态势，不仅造成国民经济重大损失，而且严重威胁着人民群众的生命健康与公共安全[1]。在我国，布病被列为乙类传染病，全国25个省级行政区均有病例报道[2]，其报告发病数增长速度惊人：2013年全国报告发病数为4.3万例，到了2014年，这个数字已经增加到5.7万[3]。

由于缺乏典型的临床症状，布病容易被误诊。急性期如果没有得到及时诊断与规范治疗极易形成慢性感染，且难以治愈。常用于布病治疗的抗生素通常会有不同程度的不良反应，很多患者因此而中途放弃治疗，错过最佳治疗时机；居高不下的复发率也是成功治疗布病的重要因素。因此，临床医生和药物研发者都试图通过各种途径降低布病复发率，提高治疗成功率，缩短治疗持续时间，减少不良反应。

早期单一抗生素治疗虽然也可以达到一定的治疗效果，但往往会带来较高的复发风险[4-7]，所以目前主流的治疗方案均为使用不同种类抗生素联合治疗。世界卫生组织(WHO)推荐两种布病治疗方案[8]：①口服强力霉素45 d，200 mg/d，肌肉注射链霉素2～3周，1 g/d(Doxycycline plus streptomycin,DS)；②口服强力霉素6周，200 mg/d，口服利福平6周，600～900 mg/d(Doxycycline plus rifampin,DR)。有临床研究结果显示DS方案疗效好于DR方案，但链霉素需要肌肉注射，DS方案治疗费用和患者依从性都不及DR方案，关于这两种方案优劣的讨论至今仍未停止[9]，而其他组合是否优于这两种方案亦无定论。

用于布病治疗的抗生素有四环素类(包括四环素和强力霉素)、利福平、喹诺酮类、复方新诺明、氨基糖苷类(包括链霉素，庆大霉素和阿米卡星)、头孢类、磺胺类抗生素等，其中后两类药物使用较少。绝大多数治疗方案都是选择其中两种抗生素联合治疗，即双抗疗法。双抗联合治疗较单抗疗法在一定程度上降低了复发率，但依然不够理想。已有临床实验开始尝试用三抗联合治疗代替双抗治疗，三抗疗法可能会进一步降低耐药性突变导致的疾病复发，但同时也存在更大的不良反应风险。目前关于三抗疗法的有效性和安全性还缺乏循证依据。本文旨在比较当前最流行布病疗法的有效性和安全性，为临床实践提供更多依据。

1 材料与方法

1.1 文献检索和筛选 分别在PubMed和Cochrane协作网的CENTRAL数据库中检索1985年至今全部有关布病治疗的英文文献。检索Mesh主题词Brucellosis和Brucellaceae，自由词 Malta fever，Undulant fever等。同时检索中国生物医学文献数据库(CBM)收录的有关布病的全部随机对照试验，检索的主题词包括布鲁杆菌病，随机对照试验等。文献纳入标准：①抗生素治疗布病的随机对照实验(RCTs)；②语言限定为中/英文。排除标准：①体外实验；②动物实验；③包含儿童、孕妇及患严重并发症，如脊椎炎或心内膜炎患者；④随访期少于3个月的临床实验。

1.2 诊断标准及概念 布病国际流行的诊断标准：①布氏菌分离培养呈阳性；②患者出现布病临床症状，同时标准试管凝集实验抗体滴度≥1∶320或二巯基乙醇凝集试验抗体滴度≥1∶160或2～3周内细菌抗体滴度升高4倍以上。布病主要临床症状包括：发热、寒战、出汗、乏力、关节痛、肌痛、心跳过缓、肝脾肿大、淋巴结肿大或出现关节炎、附睾炎、睾丸炎等并发症。

为统一标准，我们对系统评价涉及的主要概念进行了限定。治疗失败即在治疗结束前，患者症状未见缓解；复发是指在治疗结束后的随访期间，患者再度出现症状；总体治疗失败率为治疗失败率和复发率的总和；不良反应是由于服用药物产生的不适症状，包括呕吐、腹痛等；严重不良反应是指导致患者终止治疗的不良反应，如耳毒性相关症状等。

1.3 数据提取与文献质量评价 采用Microsoft Office Excel 2010建立数据提取表。提取的数据包含了研究的基本信息(研究类型、开始/结束时间、地区、所属医院、诊断标准、患者的纳入/排除标准、患者来自住院/门诊等)、文章质量的评价依据(采用的随机方法，分配隐藏方案，对研究者和受试者施盲，研究结局的盲法评价，数据完整性，选择性报道等)，和原始数据的提取(治疗方案及用药持续时间，患者人数，治疗失败人数，复发人数，总体失败人数，退烧时间，不良反应，严重不良反应，失访人数及原因等)。提取数据严格按照Cochrane系统评价员手册5.1.0完成[10]。

使用Cochrane协作网推荐的随机对照实验偏倚风险评估工具分别从7个方面评价纳入文章的质量，包括：随机分配方法、分配隐藏策略、对研究者和受试者施盲、研究结局的盲法评价、结果数据的完整性、选择性报道、其他偏倚。评分标准参考Cochrane系统评价员手册。

文献筛选和质量评价均由2位评价者(丁枫，郑源强)严格按照纳入和排除标准各自独立完成，意见有分歧时讨论商议，必要时由第3位评价者(石艳春)最终决定。

1.4 统计学分析 使用Review Manager 5.3(Revman 5.3)软件合并和分析数据。所有结局指标均使用相对危险度(Relative risk,RR)合并，并使用固定效应模型(Fixed effect meta analysis)Mentel-Haenszel(M-H)法合并。合并的主要结局指标为复发率和总体治疗失败率，次要结局指标为治疗失败率和不良反应率。若结果中出现中度或高度异质性(Q检验P<0.1或H检验I2≥50%)时进行敏感性分析，对无法找到异质性来源的对比用随机效应模型(Random effects meta analysis)合并。

根据检索到的文献，我们主要对5组治疗方案进行了比较，分别是：强力霉素+利福平vs强力霉素+链霉素(DR vs DS)、强力霉素+利福平 vs 喹诺酮类+利福平(DR vs QR)、强力霉素+链霉素 vs 强力霉素+庆大霉素(DS vs DG)、强力霉素+链霉素 vs 喹诺酮类+利福平(DS vs QR)、强力霉素+利福平vs 强力霉素+利福平+左氧氟沙星(DR vs LDR)。

2 结果

2.1 文献检索及筛选 PubMed数据库共检索到1 004篇文献(截止到2016年7月18日)，914篇内容完全不符或属于综述文献。通过初筛的90篇文献经过二次筛选通过仔细阅读文章摘要排除了含孕妇(6篇)，儿童(20篇)，未排除脊椎炎等严重并发症(11篇)，未设对照(17篇)，比较的是疗程而非治疗方案(2篇)的文献共56篇。剩余的34篇文献经阅读全文后排除19篇，其中有11篇为回顾性研究，有4篇(Solera 1995、Saltoglu 2002、Taghvaee 2011、Mile 2012)为非随机对照实验(CCTs)，1篇(Ariza 1985)在同一组中使用了不同药物，有1篇(Keramat2009)文献失访人数比例过高(76/178)，另有2篇无法获取全文(Rodriguez 1987、Solera 1991)。符合条件的文献共15篇(表1)。

Cochrane CENTRAL数据库中共检索到102篇文献(截止到2016年7月25日)，经过去重(51篇)和筛选后仅得到1篇文献(Alavi 2007)(表2)。检索CBM数据库共获得文献17篇，内容符合条件的2篇，其中1篇(曲长春 2006)未对病例进行随访，满足排除条件，另外1篇(殷萌 2015)纳入研究。

表1 PubMed数据库检索策略

Tab.1 Search strategy of PubMed database

SearchQueryItemsfound#1Searchbrucellosis[Mesh]11561#2SearchBrucellaceae[Mesh]8403#3Search((((((((((((((((((brucellosis[Title/Abstract])ORBrucellaceae[Title/Abstract])ORBrucelloses[Title/Abstract])ORFever,Gibraltar[Title/Abstract])ORFever,Rock[Title/Abstract])ORFevers,Rock[Title/Abstract])ORFever,Undulant[Title/Ab-stract])ORFevers,Undulant[Title/Abstract])ORFever,Cyprus[Title/Abstract])ORFevers,Cyprus[Title/Abstract])ORFever,Malta[Title/Abstract])ORBrucellosis,Pul-monary[Title/Abstract])ORBrucelloses,Pulmonary[Title/Abstract])OR"BovineBrucel-losis"[Title/Abstract])ORBrucelloses,Bovine[Title/Abstract])ORBang'sDisease[Title/Abstract])OR"BangsDisease"[Title/Abstract])ORDisease,Bang's[Title/Abstract])ORDisease,Bang[Title/Abstract]10181#4Search((#1)OR#2)OR#316378#5SearchTherapeutics[Mesh]3666118#6Search(((((Therapeutics[Title/Abstract])ORTherapeutic[Title/Abstract])ORTherapy[Title/Abstract])ORTherapies[Title/Abstract])ORTreatment[Title/Abstract])ORTreatments[Title/Abstract]4793285#7Search(#5)OR#67058850#8Search(#4)AND#74004#9Search((((((randomizedcontrolledtrial[pt])ORcontrolledclinicaltrial[pt])ORrandom*[tiab])ORplacebo[tiab])ORdrugtherapy[sh])ORtrial*[tiab])ORgroup*[tiab]5154340#10Search(animals[mh]not(humans[mh]andanimals[mh]))4230927#11Search(#9)NOT#104437077#12Search(#8)AND#111004

表2 CENTRAL数据库检索策略

Tab.2 Search strategy of CENTRAL database

SearchQueryItemsfound#1MeSHdescriptor:[Brucellosis]explodealltrees52#2brucell*95#3Maltafeveror"undulantfever"8#4#1or#2or#3102

所有纳入的文献中，有4篇(Ariza 1992、Akova 1993、Solera 1995、Roushan 2010)包含了脊椎炎患者，这4篇文献提供了完整的数据，可以除去脊椎炎患者数据后再行合并，所以保留这4篇文献。最终这17篇文献全部纳入研究，患者总数2 323人[11-28]。17篇文献中，其中一篇(Montejo 1993)按时间将研究分为两个阶段，两个阶段分别研究了不同的治疗方案，本文将这两个阶段分别视为独立的研究分析，标记为：Montejo 1993a(1980～1983年)和Montejo 1993b(1984～1987年)。

2.2 治疗方案

2.2.1 强力霉素+利福平(DR) 14篇文献(Acocella 1989、Akova 1993、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Ranjbar2008、Hashemi 2012、Hasanain 2016、殷萌2015)中使用了DR治疗方案。10篇(Acocella 1989、Akova 1993、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Hasanain 2016、殷萌 2015)使用强力霉素200 mg/d，利福平600或900 mg/d，疗程45 d或6周；2篇(Ariza 1992、Hashemi 2012)使用强力霉素200 mg/d，利福平15 mg/(kg·d)，疗程45 d或6周；Ranjbar 2008使用强力霉素200 mg/d，利福平10 mg/(kg·d)，疗程8周；Montejo 1993a使用强力霉素200 mg/d，利福平第一周200 mg/d，后3周600 mg/d，疗程4周。

2.2.2 强力霉素+链霉素(DS) 9篇文献(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Ersoy 2005、Hasanjani 2006、Roushan 2010、Hashemi 2012)中使用了DS治疗方案。4篇(Acocella 1989、Montejo 1993a、Colmenero 1994、Hashemi 2012)使用强力霉素200 mg/d，45 d或6周，链霉素1 g/d，肌肉注射21 d或3周；4篇(Ariza 1992、Montejo 1993b、Hasanjani 2006、Roushan 2010)使用强力霉素200 mg/d，45 d或6周，链霉素1 g/d，肌肉注射14 d或2周；Ersoy 2005使用强力霉素100 mg/d，6周，链霉素1 g/d，肌肉注射3周。

2.2.3 喹诺酮类+利福平(QR) 5篇文献(Akova 1993、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Hashemi 2012)中使用了QR抗生素组合。2篇(Akova 1993、Ersoy 2005)使用氧氟沙星400 mg/d，利福平600 mg/d，疗程6周；Karabay 2004使用氧氟沙星400 mg/d，利福平600 mg/d，疗程30 d；Hashemi 2012使用氧氟沙星800 mg/d，利福平15 mg/(kg·d)，疗程6周；Agalar 1999使用环丙沙星 1 g/d，利福平600 mg/d，疗程30 d。

2.2.4 强力霉素+庆大霉素(DG) 2篇文献(Hasanjani 2006、Roushan 2010)使用了DG组合。Hasanjani 2006使用的方案为：强力霉素200 mg/d，45 d，庆大霉素5 mg/(kg·d)，7 d；Roushan 2010的方案是：强力霉素200 mg/d，8周，庆大霉素5 mg/(kg·d)，5 d。

2.2.5 其他抗生素组合 文献Acocella 1989中使用了四环素2 g/d，3周，链霉素1 g/d，肌肉注射2周；Kalo 1996使用强力霉素200 mg/d，环丙沙星1 g/d，疗程6周；Ranjbar 2008使用强力霉素200 mg/d，8周，利福平10 mg/(kg·d)，8周，阿米卡星7.5 mg/(kg·d)，7 d；Hasanain 2016和殷萌 2015使用强力霉素200 mg/d，利福平900(或600) mg/d，左氧氟沙星500 mg/d，疗程6周。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价 随机分组方法：入选的16个研究全都使用了随机分组方法，其中6篇(Akova 1993、Karabay 2004、Ersoy 2005、Alavi 2007、Hasanain 2016、殷萌 2015)没有写明具体随机分组的方法；分配隐藏方案：有两项研究(Akova 1993、Hashemi 2012)没有使用分配隐藏方案，9篇文献未提及。由于本文所选文献均为药物和药物对比，而非药物与安慰剂的对比，因此可以认为由分配隐藏方案不当导致的选择偏倚对实验结果影响不大；盲法：本文纳入的大部分研究都是开放式临床试验，仅有一篇(Ariza 1992)对研究者和受试者使用了双盲，Hasanain 2016未提是否使用盲法。本文选用的结局指标除不良反应外，皆为客观指标，虽然大部分研究都没有使用盲法，但对结果影响不大。不良反应中，类似头晕、恶心等症状具有一定的主观性，受盲法影响较大，没有施盲可能会对结果产生未知方向和大小的实施偏倚；数据完整性：有4篇文献(Ariza 1992、Akova 1993、Karabay 2004、Ersoy 2005)未提供完整的失访者信息，可能存在报告偏倚，导致终点指标值偏小；其他偏倚风险：Acocella 1989提供的三组数据中患者性别比例(36/27、41/12、17/20)和肝肿大患者数(16、12、0)基线明显不平，有可能对结果产生选择性偏倚。未发现研究结局的盲法评价和选择性报道偏倚风险的因素(图1)。

图1 纳入研究质量评价Fig.1 Quality evaluation of included studiesNote: A.Risk of bias graph;B.Risk of bias summary.

表3 5组对比的合并相对危险度(RR合并)值及异质性检验

Tab.3 Combined Risk Ratio (RRcb)and Heterogeneity test of 5 comparisons

OutcomesComparationDRvsDSDRvsQRDSvsDGDSvsQRDRvsLDRRateofrelapseIncludedstudies(numberofpatients)8(816)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb2.691.241.640.672.6195%CI1.46-4.980.67-2.300.54-4.910.26-1.771.15-5.90PvalueofQtest0.640.880.430.790.48I2valueofHtest00000RateoftheraputicfailureIncludedstudies(numberofpatients)7(797)5(336)2(352)2(202)2(171)RR1.781.82.050.841.1795%CI0.77-4.140.72-4.530.52-8.060.23-3.000.42-3.22PvalueofQtest0.410.430.990.730.91I2valueofHtest00000RateoftotaltheraputicfailureIncludedstudies(numberofpatients)7(797)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb2.531.411.790.731.9595%CI1.51-4.230.86-2.320.77-4.170.34-1.541.09-3.51PvalueofQtest0.390.510.580.740.32I2valueofHtest5%0000RateofadversereactionIncludedstudies(numberofpatients)4(486)5(336)2(352)2(202)2(171)RRcb1.41.790.841.090.6695%CI0.97-2.011.17-2.740.59-1.200.63-1.900.35-1.23PvalueofQtest0.140.032)0.780.650.6I2valueofHtest49%1)66%2)000

Note：1)Little heterogeneity；2)Moderate heterogeneity.

图2 DR vs DS复发率比较的森林图Fig.2 Forest Plot of comparison of relapse rate：DR vs DS

2.4 结局指标的系统评价 限于篇幅，本文只显示DR vs DS复发率的森林图(图2)，其余数据都归纳于表3。

2.4.1 强力霉素+利福平与强力霉素+链霉素(DR vs DS) DR vs DS方案复发率比较了7篇文献(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Colmenero 1994、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，总共622位患者(DR组331、DS组291)，合并后的RR合并：2.69(95%CI：1.46～4.98)(图2)，总体治疗失败率比较了6篇文献(Acocella 1989、Ariza 1992、Montejo 1993a、Montejo 1993b、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，603位患者(DR组321、DS组282)，RR合并：2.53(95%CI：1.51～4.23)，DS组复发率和总体治疗失败率均低于DR组。研究中报道不良反应率的3篇(Ariza 1992、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，患者人数为292(DR组147；DS组145)，合并后RR合并为1.40，(95%CI：0.97～2.01)，没有统计学意义。

2.4.2 强力霉素+利福平与喹诺酮类+利福平(DR vs QR) DR vs QR对比包含了5篇文献(Akova 1993、Agalar 1999、Karabay 2004、Ersoy 2005、Hashemi 2012)，336位患者(DR组168；QR组168)。合并后，QR组和DR组的复发率(RR合并：1.24，95%CI：0.67～2.30)和总体治疗失败率(RR合并：1.41，95%CI：0.86～2.32)并无显著差异。不良反应方面，QR组低于DR组(RR合并：1.79，95%CI：1.17～2.74)，合并数据表现出中度异质性(P=0.03，I2=66%)。

2.4.3 强力霉素+链霉素与强力霉素+庆大霉素(DS vs DG) 比较DS和DG方案的文献只有两篇：(Hasanjani 2006，Roushan 2010)，患者352人(DS组174；DG组178)。经合并数据后，DG组和DS组在复发率(RR合并：1.64，95%CI：0.54～4.91)、总体治疗失败率(RR合并：1.79，95%CI：0.77～4.17)和不良反应率(RR合并：0.84，95%CI：0.59～1.20)差异均无显著统计学意义。

2.4.4 强力霉素+链霉素与喹诺酮类+利福平(DS vs QR) 纳入文献中DS vs QR对比有两篇(Ersoy 2005、Hashemi 2012)，患者202人(DS组97、QR组105)。两组治疗方案在复发率(RR合并：0.67，95%CI：0.26～1.77)，总体治疗失败率(RR合并：0.73，95%CI：0.34～1.54)和不良反应率(RR合并：1.09，95%CI：0.63～1.90)上都没有明显差异。

2.4.5 强力霉素+利福平与强力霉素+利福平+左氧氟沙星(DR vs LDR) DR vs LDR对比有两篇(Hasanain 2016、殷萌 2015)，患者总数171人(DR组85、LDR组86)。LDR组复发率(RR合并：2.61，95%CI：1.15～5.90)和总体治疗失败率(RR合并：1.95，95%CI：1.09～3.51)均低于DR组，而不良反应率(RR合并：0.66，95%CI：0.35～1.23)在两组间无统计学差异。

3 讨论

虽然布病在全世界范围内蔓延，但其流行表现出明显的区域性。欧美等发达地区曾经主要以牛种布氏菌为主，由于动物疫苗的推广，布病在这些地区已经比较少见(目前多数病例是在疫病发生区域旅游期间感染的)，能够查阅到的文献多为病例报告和回顾性研究；在中东，南美，东南亚包括我国主要流行的是羊种布氏菌，这几个地区也是布病的主要流行区域[1]。本研究纳入的17个研究中，9个(Acocella 1989、Ariza 1992、Akova 1993、Montejo 1993、Colmenero 1994、Kalo 1996、Agalar 1999、Ranjbar 2008、Hashemi 2012)做了布氏菌的分离培养，除了Agalar 1999以外，8项研究进行了菌种鉴定，共鉴定出316株羊种布氏菌和3例牛种布氏菌，虽不具代表性，但也从一个侧面反映了菌株的流行情况，同时也提示：当前关于布病治疗的系统评价包括本文很大程度上对于感染羊种布氏菌的患者更具有借鉴意义。

比较WHO推荐的DR和DS组合发现，DS组的治疗效果(复发率和总体治疗失败率)优于DR组，二者不良反应率相近。从依从性和经济角度看，DS组的链霉素需要肌肉注射，患者依从性较DR组差，DS组的治疗成本也高于DR组，临床使用时需要根据具体情况作综合考量。DR和QR相比，治疗效果没有显著差别，但QR组的不良反应率低于DR组，因此可以认为QR组优于DR组。

DR和QR组比较不良反应的过程中出现了中度异质性(P=0.03，I2=66%)。经过敏感性分析发现，去掉其中1篇文献(Hashemi 2012)后，其余的研究具有同质性(P=0.36，I2=3%)，因而可以确定异质性来源于该文献。经过重新阅读全文后发现研究过程中有28位患者(总共纳入219人，分3组)接受治疗后失访，可能导致报告偏倚。去掉该文献后，合并效应值RR合并由1.79[(95%CI：1.17～2.74)]变为2.70(95%CI：1.59～4.61)，并不影响最终结论。

四环素+链霉素(TS)的组合近年已经很少用于布病治疗。Acocella等[11]比较了DR、DS和TS三种双抗组合，三种方案的总体治疗失败率分别为4.76%、3.77%和40.74%，TS的复发率同样也高达18.51%，不适合用于布病治疗，但还需要更多的临床研究进行比较。

Roushan等[20]比较了DC和RC两种方案，这两种方案的治疗效果也都不太理想：复发率(DC：9.23%、RC：11.97%)，总体治疗失败率(DC：16.92、RC：31.62%)都很高。Alavi等[23]的研究也使用了DC组合，复发率和总体治疗失败率分别只有5.88%(3/51)和7.84%(4/51)，两项研究结果异质性太大，还需要更多的临床证据证明DC组和RC组的疗效。

关于三抗组合的临床研究依然很少。Hasanain 2016和殷萌 2015两篇文章在双抗DR的基础上增加了7天的喹诺酮类药物—左氧氟沙星，使得治疗效果有了明显提高，复发率和总体治疗失败率均有所下降，同时患者的不良反应没有明显差异。另外有2篇文献分别比较了DR和DRX，X分别代表阿米卡星(DRA)[24]和庆大霉素(DRG)[29]。DR和DRA的比较中，DRA组的总体治疗失败率低于DR组(RR=2.22，95%CI：1.09～4.43)，但对于降低复发率并没有得到更好的效果(RR=1.50，95%CI：0.55～4.07)，同时和DR组相比，不良反应率并未显著提升(RR=0.67，95%CI：0.19～2.30)，两组中均未出现严重不良反应。DR与DRG的比较中，DRG组复发率明显低于DR组(RR=3.01，95%CI：1.02～8.88)，总体治疗失败率并无明显降低(RR=1.85，95%CI：0.88～3.90)，不良反应率两组无明显差异(RR=0.89，95%CI：0.58～1.37)，但该研究中有41人(总共238人)失访，可能对研究结果产生巨大偏倚风险，目前无法根据该结果得出有效结论。从以上临床研究结果来看，三抗治疗有减少复发和总体失败率的可能，也不一定会增加不良反应出现的概率，但需要更多高质量的临床证据。

从本文纳入的研究来看，强力霉素+利福平的组合依然是目前临床使用最多的(17篇文献中有15篇)，其次是强力霉素+链霉素(17篇中的9篇)。喹诺酮由于能够进入细胞内杀灭病原微生物[30]，因而理论上可能对减少布病复发起到很大帮助，但目前的临床证据还不够。

本系统评价为临床上布病的治疗提供了重要依据，但仍需要更多高质量的RCTs以得到更多肯定的结论，系统评价还需要更进一步的更新和完善。

[1] Pappas G,Papadimitriou P,Akritidis N,etal.The new global map of human brucellosis[J].Lancet Infect Dis,2006,6(2):91-99.

[2] Deqiu S,Donglou X,Ji ming Y.Epidemiology and control of brucellosis in China[J].Vet Microbiol,2002,90(1-4):165-182.

[3] 李 妍,孙向东,刘 平,等.中国布鲁氏菌病发病率的系统性评价[J].公共卫生与预防医学,2016,27(1):6-8.

[4] Khuri-Bulos N,Shaker K.Relapse of brucellosis following ofloxacin therapy[J].J Infect,1991,22(3):302-303.

[5] al-Sibai MB,Halim MA,el-Shaker MM,etal.Efficacy of ciprofloxacin for treatment of Brucella melitensis infections[J].Antimicrob Agents Chemother,1992,36(1):150-152.

[6] Lang R,Dagan R,Potasman I,etal.Failure of ceftriaxone in the treatment of acute brucellosis[J].Clin Infect Dis,1992,14(2):506-509.

[7] Jafari S,Ashrafizadeh SG,Zeinoddini A,etal.Celecoxib for the treatment of mild-to-moderate depression due to acute brucellosis:a double-blind,placebo-controlled,randomized trial[J].J Clin Pharm Ther,2015,40(4):441-446.

[8] Godfroid J,Scholz HC,Barbier T,etal.Brucellosis at the animal/ecosystem/human interface at the beginning of the 21st century[J].Prev Vet Med,2011,102(2):118-131.

[9] Franco MP,Mulder M,Gilman RH,etal.Human brucellosis[J].Lancet Infect Dis,2007,7(12):775-786.

[10] Higgins JP,Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[M].Chichester:John Wiley 2011.

[11] Acocella G,Bertrand A,Beytout J,etal.Comparison of three different regimens in the treatment of acute brucellosis:a multicenter multinational study[J].J Antimicrob Chemother,1989,23(3):433-439.

[12] Colmenero Castillo JD,Hernandez MS,Reguera Iglesias JM,etal.Comparative trial of doxycycline plus streptomycin versus doxycycline plus rifampin for the therapy of human brucellosis[J].Chemotherapy,1989,35(2):146-152.

[13] Ariza J,Gudiol F,Pallares R,etal.Treatment of human brucellosis with doxycycline plus rifampin or doxycycline plus streptomycin.A randomized,double-blind study[J].Ann Int Med,1992,117(1):25-30.

[14] Akova M,Uzun O,Akalin HE,etal.Quinolones in treatment of human brucellosis:comparative trial of ofloxacin-rifampin versus doxycycline-rifampin[J].Antimicrob Agents Chemother,1993,37(9):1831-1834.

[15] Montejo JM,Alberola I,Glez-Zarate P,etal.Open,randomized therapeutic trial of six antimicrobial regimens in the treatment of human brucellosis[J].Clin Infect Dis,1993,16(5):671-676.

[16] Colmenero JD,Fernández-Gallardo LC,Agúndez JA,etal.Possible implications of doxycycline-rifampin interaction for treatment of brucellosis[J].Antimicrob Agents Chemother,1994,38(12):2798-2802.

[17] Solera J,Rodriguez-Zapata M,Geijo P,etal.Doxycycline-rifampin versus doxycycline-streptomycin in treatment of human brucellosis due to Brucella melitensis.The GECMEI Group.Grupo de Estudio de Castilla-la Mancha de Enfermedades Infecciosas[J].Antimicrob Agents Chemother,1995,39(9):2061-2067.

[18] Agalar C,Usubutun S,Turkyilmaz R.Ciprofloxacin and rifampicin versus doxycycline and rifampicin in the treatment of brucellosis[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1999,18(8):535-538.

[19] Karabay O,Sencan I,Kayas D,etal.Ofloxacin plus rifampicin versus doxycycline plus rifampicin in the treatment of brucellosis:a randomized clinical trial[J].BMC Infect Dis,2004,4:18.

[20] Roushan MR,Gangi SM,Ahmadi SA.Comparison of the efficacy of two months of treatment with co-trimoxazole plus doxycycline vs.co-trimoxazole plus rifampin in brucellosis[J].Swiss Med Wkly,2004,134(37-38):564-568.

[21] Ersoy Y,Sonmez E,Tevfik MR,etal.Comparison of three different combination therapies in the treatment of human brucellosis[J].Trop Doct,2005,35(4):210-212.

[22] Hasanjani Roushan MR,Mohraz M,Hajiahmadi M,etal.Efficacy of gentamicin plus doxycycline versus streptomycin plus doxycycline in the treatment of brucellosis in humans[J].Clin Infect Dis,2006,42(8):1075-1080.

[23] Alavi SM,Rajabzadeh AR.Comparison of two chemotherapy regimen:Doxycycline-rifampicin and doxycycline cotrimoxazol in the brucellosis patients Ahvaz,Iran,2004-2006[J].Pak J Med Sci,2007,23(6):889-892.

[24] Ranjbar M,Keramat F,Mamani M,etal.Comparison between doxycycline-rifampin-amikacin and doxycycline-rifampin regimens in the treatment of brucellosis[J].Int J Infect Dis,2007,11(2):152-156.

[25] Roushan MR,Amiri MJ,Janmohammadi N,etal.Comparison of the efficacy of gentamicin for 5 days plus doxycycline for 8 weeks versus streptomycin for 2 weeks plus doxycycline for 45 days in the treatment of human brucellosis:a randomized clinical trial[J].J Antimicrob Chemother,2010,65(5):1028-1035.

[26] Hashemi SH,Gachkar L,Keramat F,etal.Comparison of doxycycline-streptomycin,doxycycline-rifampin,and ofloxacin-rifampin in the treatment of brucellosis:a randomized clinical trial[J].Int J Infect Dis,2012,16(4):e247-251.

[27] Hasanain A,Mahdy R,Mohamed A,etal.A randomized,comparative study of dual therapy (doxycycline-rifampin) versus triple therapy (doxycycline-rifampin-levofloxacin) for treating acute/subacute brucell-osis[J].Braz J Infect Dis,2016,20(3):250-254.

[28] 殷 萌,王艳红,宋 瑜,等.布鲁菌病抗菌药物不同联合治疗方案比较[J].中华实验和临床感染病杂志(电子版),2015,9(6):81-83.

[29] Mile B,Valerija K,Krsto G,etal.Doxycycline-rifampin versus doxycycline-rifampin-gentamicin in treatment of human brucello-sis[J].Trop Doct,2012,42(1):13-17.

[30] Koga H.High-performance liquid chromatography measurement of antimicrobial concentrations in polymorphonuclear leukocytes[J].Antimicrob Agents Chemother,1987,31(12):1904-1908.

[收稿2016-09-26 修回2016-11-23]

(编辑 许四平)

Meta-analysis of antibiotics therapy for Brucellosis

DINGFeng,ZHOUYu-Mei,ZHENGYuan-Qiang,SHIYan-Chun.

InnerMongoliaKeyLaboratoryofMolecularBiology,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010058,China

Objective:To evaluate the effectiveness and safety of most common used regimens against brucellosis.Methods: Search PubMed and CENTRAL database of Cochrane library for all literatures written in English about treatment of brucellosis and CBM database for all RCTs for Brucellosis in Chinese from the year 1985 till now.Assess the quality of the included literatures using Cochrane Collaboration Risk of Bias form.Combine data of relapse,total therapeutic failure,and adverse reaction of regimens for treating human brucellosis.Results: 17 literatures were included.Combined antibiotic therapeutic regimens such as DR,DS,QR and DG were compared.Rate of total therapeutic failure(RRcb:2.53,95%CI:1.51-4.23) and relapse(RRcb:2.69,95%CI:1.46-4.98) of DS regimen was lower than those of DR regimen,while adverse reaction did not show any significant differences between them(RRcb:1.40,95%CI:0.97-2.01).No significant differences were seen in rate of relapse(RRcb:1.24,95%CI:0.67-2.30) and total therapeutic failure(RRcb:1.41,95%CI:0.86-2.32) between QR and DR regimen.QR regimen had lower rate of adverse reaction than DR regimen(RRcb:1.79,95%CI:1.17-2.74).Conclusion: DS regimen priors to DR regimen.QR equals DR in treatment outcome,has fewer adverse reactions meanwhile.Triple antimicrobial based on double regimens seemed to provide better outcomes without a significant increase in adverse reaction,but more clinical evidences are still needed.

Brucellosis;Antibiotic;Relapse;Adverse reaction

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.019

①本文受国家“十二五”科技支撑计划项目(2014BAI13B03)、国家自然科学基金(81660272、81460248、81260457)、内蒙古自治区科技重大专项、内蒙古自治区自然科学基金(2016MS0318、2016MS0368、2015MS0820、2013MS1138、2012MS1121)、内蒙古自治区科技计划(20120101、20120402、20110501)、内蒙古自治区卫计委医疗卫生科研计划项目(201301035、2010018)、内蒙古自治区高等学校科学研究项目(NJZY109)、内蒙古医科大学青年创新基金项目(YKD2013QNCX012)资助。

丁 枫(1981年-)，男，硕士，助教，主要从事抗感染免疫研究，E-mail: dingfeng315@163.com。

R516.7

A

1000-484X(2017)05-0726-08

②通讯作者。