苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦夜间给药对夜间高血压患者的疗效及肾功能的影响

徐勤伟，廉哲勋

苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦夜间给药对夜间高血压患者的疗效及肾功能的影响

徐勤伟，廉哲勋

目的：探讨苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦夜间给药对夜间高血压患者的血压和肾功能指标的影响。

方法：将87例服用4周苯磺酸氨氯地平疗效不佳的夜间高血压患者随机分为对照组（43例）和观察组（44例），对照组患者在服用磺酸氨氯地平的基础上早晨给予口服缬沙坦（80～160 mg/次，1次/d），观察组患者在服用磺酸氨氯地平的基础上晚上给予口服缬沙坦（80～160 mg/次，1次/d），均连续治疗8周。通过检测24 h动态血压观察两组患者治疗前后白天和夜间血压水平及肾功能指标的变化，并观察不良反应发生情况。

结果：观察组患者白天和夜间平均收缩压（SBP）、舒张压（DBP）水平均较治疗前明显降低[白天平均SBP：（132.16±9.04）mmHg vs（152.52±10.73）mmHg；白天平均DBP：（83.06±8.04）mmHg vs（98.49±8.74）mmHg；夜间平均SBP：（131.73±10.10）mmHg vs （141.12±12.27）mmHg；夜间平均DBP：（75.87±7.47）mmHg vs （85.83±8.51）mmHg]，并且治疗后，观察组患者夜间SBP、DBP水平低于对照组[SBP：（115.45±9.78）mmHg vs（131.73±10.10）mmHg，DBP：（67.26±7.15）mmHg vs（75.87±7.47）mmHg]，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗后两组患者白天SBP和DBP无差异。治疗后观察组患者血清肾功能水平有明显改善，观察组患者血清尿素氮（BUN）、血肌酐（Cr）和尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平均低于对照组[BUN：（4.47±0.95）mmol/L vs（5.06±1.08） mmol/L，血Cr（78.15±8.51）μmol/L vs（83.46±8.04）μmol/L，β2-MG：（2.78±0.74）mg/L vs（3.37±0.88）mg/L，P均<0.05]，估计肾小球滤过率（eGFR）高于对照组[（81.57±9.54）ml/（min·1.73 m2） vs （61.18±13.34）ml/（min·1.73 m2），P<0.05]；观察组患者不良反应发生率为6.82%，与对照组（4.65%）比较无明显差异（P>0.05）。

结论：苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦夜间药物治疗可有效控制夜间血压水平，改善肾功能，且不增加不良反应。

高血压；血管紧张素受体拮抗药；钙通道阻滞剂

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:457.)

夜间高血压是高血压患者常见现象，并且夜间血压波动较为隐匿，更容易加重患者心脏、脑、肾脏等多器官损害[1]。研究发现，夜间高血压与肾脏病的发生、发展密切相关，而微量白蛋白尿在高血压分层、病情判断中有一定的应用价值[2]。所以对夜间高血压早期进行有效干预，是延缓夜间高血压肾功能进一步恶化的关键[3]。由于夜间高血压发病机制较复杂，单纯一种药物往往很难起到兼顾控制夜间高血压和改善肾功能的效应，因此临床常采取联合给药方式以提高疗效[4]。本研究通过探讨苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦在不同的给药方式下对血压和肾功能指标的影响，为治疗夜间高血压及预防靶器官损害提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2012-12至2014-12期间在我院门诊和住院治疗的87例高血压患者，符合中国高血压防治指南修订委员会2010年制定的原发性高血压诊断标准[5]，且经24 h动态血压监测确诊夜间高血压，连续服用4周苯磺酸氨氯地平（苯磺酸氨氯地平片，辉瑞制药有限公司提供）5～10 mg/次，1次/d治疗，夜间（10:00 pm～6:00 am）平均收缩压（SBP）≥120 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、舒张压（DBP）≥70 mmHg，并排除继发性高血压、糖尿病、严重心肝肾功能损害。其中男51例，女36例，年龄44～73岁，平均年龄（55.84±8.43）岁，1级高血压患者24例（27.6%），2级高血压患者46例（52.9%），3级高血压患者17例（19.5%）。所有研究对象均经医院伦理委员会批准，并签署书面知情同意书。将所有研究对象采用随机数字法分为对照组（n=43例）和观察组（n=44例）。

1.2 治疗方法

对照组患者在服用苯磺酸氨氯地平的基础上晨起口服缬沙坦80～160 mg/d，观察组患者在服用苯磺酸氨氯地平的基础上晚上9点口服缬沙坦80～160 mg/d，每日监测血压1～2次，根据患者病情及血压变化调整剂量，目标血压控制在120/70 mmHg以下，连续治疗8周。

1.3 观察指标

（1）血压水平：治疗前后对两组患者进行24 h动态血压监测，分别测定白天（6:00 am～10:00 pm）和夜间（10:00 pm～6:00 am）平均SBP、DBP。（2）记录两组患者夜间血压达标（<120/70 mmHg）人数。（3）肾功能指标：治疗前后采集两组患者血清和尿液，检测血清尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、血肌酐（creatinine，Cr）以及尿β2-微球蛋白（β2-MG）水平，Cockcroft-Gault法计算估计肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）。（4）不良反应：记录两组患者治疗期间头痛、头晕、恶心等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件包进行统计学分析。计量资料如符合正态分布以均数±标准差表示，两组患者各指标的比较采用t检验；治疗前后患者各指标的变化采用配对t检验；如偏态分布资料以中位数及四分位间距表示，秩和检验两组患者各指标的差异。计数资料用率表示，两组患者各指标的差异采用χ2检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料的比较（表1）

两组患者在性别、年龄、糖尿病、吸烟、血脂、血尿酸水平等方面的差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组患者治疗前后血压水平的比较（表2）

两组患者治疗前白天和夜间平均SBP、DBP水平的差异没有统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者上述血压水平均较治疗前明显降低，但观察组患者夜间平均SBP、DBP水平低于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05），而治疗后两组患者白天SBP和DBP无显著差异。

表1 两组患者一般临床资料的比较

表1 两组患者一般临床资料的比较

项目 对照组 (n=43) 观察组 (n=44)年龄 (岁) 55.73±9.82 55.96±10.04性别 (男/女) 26/17 25/19糖尿病[例 (%)] 6 (13.95) 7 (15.91)吸烟[例 (%)] 20 (46.51) 22 (50.00)甘油三酯 (mmol/L) 1.89±0.10 1.69±0.07总胆固醇 (mmol/L) 6.21±0.26 5.68±0.27低密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 3.07±0.53 2.95±0.64高密度脂蛋白胆固醇 (mmol/L) 1.15±0.16 0.91±0.15血清尿酸 (mol/L) 298.00±18.00 315.00±21.00

2.3 两组患者夜间血压达标率的比较

观察组患者治疗后夜间血压达标率86.36%（38/44）高于对照组62.79%（27/43），差异有统计学意义（χ2=6.396，P<0.05）。

2.4 两组患者治疗前后肾功能水平的比较（表3）

两组患者治疗前血清BUN、血Cr、尿β2-MG和eGFR等肾功能指标的差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后，观察组患者肾功能水平较治疗前有明显改善，且观察组患者血清BUN、血Cr和尿β2-MG水平均低于对照组，eGFR水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），对照组治疗前后上述指标无明显变化（P>0.05）。

表2 两组患者治疗前、后血压水平的比较（±s）

表2 两组患者治疗前、后血压水平的比较（±s）

注：组内与治疗前比较*P<0.05；与对照组比较△P<0.05。1 mmHg=0.133 kPa

?

表3 两组患者治疗前、后肾功能指标的比较

表3 两组患者治疗前、后肾功能指标的比较

注：组内与治疗前比较*P<0.05；与对照组比较△P<0.05

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2.5 两组患者不良反应的比较

观察组患者治疗期间出现头痛1例，胃部不适2例，对照组患者出现头晕1例，胃部不适1例，观察组患者不良反应发生率6.82%（3/44）与对照组4.65%（2/43）的差异无统计学意义（χ2=0.189，P>0.05），上述症状均较轻，不影响治疗。

3 讨论

高血压是临床常见的慢性病症，血压长期处于较高水平状态可促进动脉硬化的形成，导致心、脑、肾等重要脏器受损[6]。研究发现，夜间血压升高可加速动脉硬化程度，增加肾功能损害的风险[7]，所以有效控制夜间高血压对于预防肾脏等靶器官损伤具有重要意义。

夜间高血压的主要机制是机体睡眠时血压调节失调导致的血压异常改变，与神经内分泌因素、情绪、不良生活习惯等多种因素有关，其中神经内分泌因素研究是近年来研究的热点，主要包括肾上腺素活性降低、副交感神经活性增加、醛固酮-肾素浓度异常升高、水钠平衡失调等[8]，因此对上述因素进行有效控制显得十分重要。

苯磺酸氨氯地平是一种二氢吡啶类钙拮抗剂，通过阻断心肌和血管平滑肌细胞钙离子内流发挥降低外周血管阻力的作用，进而降低动脉压[9]，因其半衰期长，理论上可有效控制24小时血压，但高血压的发生机制较为复杂，单纯一种药物治疗往往很难达到控制24小时血压的目的[10]。缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，通过对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞，有效地阻断血管紧张素对血管收缩、水钠潴留及细胞增生等不利作用，有利于血管扩张、血压降低并抑制心室重构[11]，其起效较快且降压效果稳定，有效避免血压波动对患者靶器官造成损害[12]。但传统的早晨一天一次服药方式因没有考虑昼夜血压变化规律，并不能有效地控制夜间血压水平，所以改善给药方式成为控制夜间高血压的研究热点[7,13]。

本研究发现，治疗后观察组患者白天和夜间平均SBP、DBP水平均较治疗前有明显降低，而且观察组患者夜间平均SBP、DBP水平显著低于对照组，提示与传统给药方式相比，夜间给药的联合用药方式可充分发挥不同药物的治疗效果，不仅可以有效控制白天血压，而且更加有效降低夜间血压水平。这与关于血管紧张素转换酶抑制剂群多普利的研究结果一致[14]。

而夜间给药最担心的就是夜间低血压情况，既往Kuroda等[14]研究也表明夜间给药未发现导致夜间低血压情况。而我们的研究通过对患者动态血压的监测未发现夜间低血压的情况[观察组夜间平均血压（115.45±9.78）/（67.26±7.15） mmHg]，且未观察到由于血压低导致心脑肾脏器灌注不足的病历。

由于高血压所致的神经内分泌功能紊乱，进而导致水钠潴留，常导致肾功能不全，而肾功能不全反过来会加重液体潴留导致高血压难于控制[15]。所以寻求降压兼顾改善肾脏功能的治疗方式对高血压患者的长期预后至关重要。同时本研究发现，治疗后观察组患者肾功能水平有明显改善，表现在观察组患者血清BUN、血Cr和尿β2-MG水平均低于对照组，且eGFR水平高于对照组，说明缬沙坦晚间用药的给药方式不但有效控制了患者夜间血压水平，而且对肾脏功能改善起到直接或间接保护作用。而对于不良反应发生率，本研究发现观察组与对照组无明显统计学差异，提示夜间给药方式不增加患者头痛、胃部不适等不良事件发生率。

综上所述，我们的研究发现苯磺酸氨氯地平联合缬沙坦夜间药物治疗可有效控制患者的夜间高血压水平，且改善肾脏功能，不增加不良反应发生率，为夜间高血压患者特别是可能伴肾脏靶器官损害的夜间高血压患者提供新的治疗思路，值得在临床中推广。

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Efficacy of Evening Medication of Valsartan on Blood Pressure and Renal Function in Patients With Abnormal Nocturnal Blood Pressure

XU Qin-wei, LIAN Zhe-xun.

Qingdao University Medical School, Qingdao (266000), Shangdong, China

LIAN Zhe-xun, Email: lianzhexun@medmail.com.cn

Objective: To explore the eff i cacy of evening medication of amlodipine combining valsartan on blood pressure (BP) and renal function in patients with abnormal nocturnal blood pressure.

Methods: A total of 87 abnormal nocturnal BP patients without ideal eff i cacy by 4 weeks amlodipine therapy were randomly divided into 2 groups: Control group, based on amlodipine therapy, the patients received morning valsartan (80-160) mg, qd, n=43 and Observation group, based on amlodipine therapy, the patients received evening valsartan (80-160) mg, qd, n=44. All patients were treated for 8 weeks. Pre- and post-medication BP at day and night were observed by 24h ambulatory BP monitoring, the renal function was measured and the incidence of adverse events was recorded.

Results: In Observation group: compared with pre-medication, the average day and night systolic BP (SBP) and diastolic BP (DBP) were decrease at post-medication; compared with Control group, Observation group had the lowernight SBP and DBP, P<0.05; the day SBP and DBP were similar between 2 groups after medication. At post-medication, compared with Control group, Observation group presented improved renal function as decreased blood levels of BUN, Cr, β2-MG and increased eGFR, all P<0.05. The incidence of adverse events were similar between Observation group and Control group (6.28% vs 4.65%), P>0.05.

Conclusion: Evening medication of amlodipine combining valsartan may effectively control night BP and improve renal function in patients with abnormal nocturnal BP; it didn’t elevate the incidence of adverse events.

Hypertension; Antagonists, angiotensin receptor; Antagonists, channel blocker

2016-09-02）

（编辑：许菁）

266000 山东省青岛市，青岛大学医学院（徐勤伟）；青岛大学附属医院 心内科（廉哲勋）

徐勤伟 主治医师 学士 主要从事高血压病学研究 Email：luosudawei@163.com 通讯作者：廉哲勋 Email: lianzhexun@medmail.com.cn

R54

A

1000-3614（2017）05-0457-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.05.009