浙江省血友病诊疗专家指导意见

浙江省医师协会血液科医师分会

●专家共识

浙江省血友病诊疗专家指导意见

浙江省医师协会血液科医师分会

第一部分 前言

血友病是一种遗传性出血性疾病，呈X染色体连锁隐性遗传。由于凝血因子Ⅷ或Ⅸ基因突变使凝血因子Ⅷ或Ⅸ产生减少所致。血友病是一种终身疾病，目前输注凝血因子是唯一有效的治疗手段。经过治疗，患者可以和正常人一样，创造财富，反哺社会。相反，血友病患者一旦致残，将终身成为社会的负担。全球近1/4的血友病患者在中国，而只有不到5%的血友病患者在接受治疗。此外，缺乏正规综合治疗也让患者们常事倍功半。扩大血友病相关的专科医护人员队伍并提高其专业水平，是改善血友病治疗现状的当务之急。引进国际先进的血友病治疗理念、方法和药物将对改善我国的血友病治疗现状大有裨益。

基于上述原因，浙江省数位血液科、骨科、康复科、护理部等知名专家，联合撰写《浙江省血友病诊疗专家指导意见》（以下简称《指导意见》），目的就是希望让基层医务人员系统地了解血友病的相关知识，早期干预，预防出血，及时治疗防止残疾，提高血友病患者的生存质量，减轻社会和家庭负担，全面实现血友病管理的规范化、专业化、科学化。提倡血友病诊疗的核心宗旨：预防为先、精准治疗、综合关怀、多学科合作。

本《指导意见》包括血友病概述、血友病的按需治疗、血友病的预防治疗、血友病的康复/物理治疗、血友病骨科围手术期的处理、血友病抑制物的诊治、血友病的儿科治疗、血友病的心理治疗/综合关怀、护理和教育、凝血因子制品简介等。

（浙江大学医学院附属第一医院 麦文渊）

第二部分 概述

1.血友病的流行病学资料

血友病分为A、B两型。血友病A是凝血因子Ⅷ缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，根据世界卫生组织（WHO）和世界血友病联盟（WFH）1990年联合会议的报告，血友病A的发病率约为15～20/10万人口，欧美各国统计，约为5～10/10万人口，中国血友病A发病率约为3～4/10万人口。血友病B，又称凝血因子Ⅸ缺乏症，发病率约1.0～1.5/10万人口，占血友病的15%～20%。

2.血友病的临床表现

血友病A与血友病B的临床表现相同，表现为外伤后或自发性关节、肌肉和深部组织出血，也可胃肠道、泌尿系统和中枢神经系统出血。出血所导致的压迫及周围神经受累可引起麻木、肌肉萎缩；压迫血管可发生组织坏死；上呼吸道压迫可引起窒息。根据FⅧ或FⅨ的活性水平，分为轻型、中型和重型（见表1）。

表1 血友病的临床分型

其中，以关节出血最常见（占所有出血表现的70%～80%），是血友病最常见且最具特征性的出血表现，也是血友病患者致残的主要原因。临床表现为关节肿胀、活动障碍，反复出血导致关节畸形。

3.血友病的实验室检查

1）初筛试验：

血小板计数正常；凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）均正常；凝血酶原消耗试验（PCT）、部分凝血活酶时间（APTT）延长。

2）FⅧ、FⅨ因子活性测定：

凝血因子Ⅷ活性（FⅧ:C）、凝血因子Ⅸ活性（FⅨ:C）均明显减少；血管性血友病因子抗原（vWF:Ag）正常。

3）抑制物检测：

a）抑制物大多产生于使用凝血因子制剂的前75个暴露日内，其中第10～20个暴露日的风险最高。因此，血友病患者在第1～50个暴露日应定期进行抑制物检测。即使在第50个暴露日之后，患者仍应每年检测两次，直至完成第150～200个暴露日，此后，每年至少检测1次。

b）此外，在出现以往常用剂量的凝血因子制剂输注后止血效果越来越差、出血越来越难控制时应及早到有条件的血友病中心检测抑制物。

c）任何手术之前也应进行抑制物筛查。

4）基因诊断：

血友病分子水平存在着显著的遗传异质性，基因诊断血友病是一种有效精确快速的方法，目前主要采用PCR进行基因分析。针对血友病患者及携带者应进行基因筛查和产前诊断。

4.血友病的诊断

1）临床诊断的标准：

a）多为男性患者（女性纯合子极少见）,有或无家族史，有家族史者符合X性联隐性遗传规律。

b）关节，肌肉，深部组织出血，有或无活动过久，用力，创伤或手术后异常出血史，严重者可见关节畸形。

c）实验室检查结果阳性。

2）鉴别诊断：

a）血友病A需要与血管性血友病（vonWillebrand’s disease，vWD）相鉴别vWD的发生与FⅧ在体内的载体von Willebrand因子（vWF）缺乏有关。因此，在vWD中FⅧ的水平也下降，虽然下降的幅度在不同的患者中可能有较大的差异。在vWD的患者中，FⅧ的合成虽然是正常的，但是由于其载体vWF水平下降而在体内的半衰期缩短。将vWD与血友病A鉴别诊断的其他表现有出血时间延长、vWF抗原水平下降、瑞斯托霉素诱导的血小板聚集下降等。

b）血友病A需要与获得性因子Ⅷ缺乏相鉴别（获得性血友病A）多由于血液中有抗FⅧ抗体存在所致，其出血的临床表现与血友病A基本相同，但是出血程度往往较重。本病可发生于以往健康者、女性（尤其妊娠期）、老年人，以及某些免疫性疾病患者。实验室检查方面，APTT延长，且等量正常血浆不能纠正，检测抑制物（抗FⅧ抗体）滴度增高，对鉴别更为准确。

5.血友病的治疗

血友病治疗包括：替代与辅助治疗、物理/康复治疗、手术治疗、抑制物治疗、基因治疗和心理治疗/综合关怀等。

（温州市人民医院 谢炳寿，朱永林）

第三部分 血友病的按需治疗

替代治疗是指通过输注缺乏的凝血因子以达到止血、或者预防出血的目的，包括按需治疗与预防治疗。按需治疗指每次出血后给予替代与辅助治疗，以达到止血的目的。出血后应尽快治疗（2h以内），以便尽快恢复功能，防止继发性损害；即使怀疑出血也应马上治疗。辅助治疗则多用于轻型血友病患者。

1.血友病A的按需治疗[1-2]

首选基因重组FⅧ制剂，其次为病毒灭活的血源性FⅧ制剂，无条件者可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆等。

1）在没有抑制物的情况下，静脉输注1U/kg FⅧ，可提高大约2%FⅧ因子水平。首次剂量的计算方法是：患者的体重（kg）乘以希望提高的因子水平（%），再乘以0.5。

举例：50kg×40%（希望提高的因子水平）×0.5= 1 000U的FⅧ。建议的因子水平和依据出血疾病类型确定的按需治疗疗程参照表2。

2）FⅧ的半衰期大约为8～12h，要使体内FⅧ保持在一定水平需每8～12h输注首次剂量一半[3]，直到出血停止或伤口结痂。

2.血友病B的按需治疗[1-2]

按需治疗的FⅨ浓缩物可分为两类：纯化的FⅨ浓缩物，和含有Ⅸ因子的凝血酶原复合物浓缩物（PCC）。纯化的FⅨ产品没有引起血栓或者弥散性血管内凝血（DIC）的危险；但使用大剂量PCC有可能发生这种危险。

1）在没有抑制物的情况下，静脉输注1U/kg FⅨ或PCC，可提高大约1%FⅨ水平。剂量的计算方法是：患者的体重（kg）乘以希望提高的因子水平（%）。

举例：50kg×40%（希望提高的水平）=2 000U血浆来源的FⅨ。建议的因子水平和依据出血疾病类型确定的治疗疗程参照表2。

2）FⅨ的半衰期大约为18～24h，在首剂给予之后每12～24h输注首次剂量一半[3]，直到出血停止或伤口结痂。

3）对于存在FⅨ抑制物的患者输注FⅨ浓缩物时，可能会发生过敏反应或肾病综合征。对于此类患者，应慎用FⅨ，并在输注因子时应使用肾上腺皮质激素。

3.其他替代治疗方法[1-2]

1）新鲜冰冻血浆（FFP）：1ml新鲜冰冻血浆中含有1单位FⅧ因子及FⅨ因子。使用FFP，通常很难使FⅧ因子水平超过30%、FⅨ因子水平超过25%。最好只用于不具备凝血因子浓缩物的情况。

表2 血友病患者出血或手术的按需治疗方案

2）冷沉淀：冷沉淀含有大量的FⅧ（约3～5U/ml），vWF，纤维蛋白原及FⅧX（但不含FⅨ或FⅪ）。由200～250mlFFP制备30～40ml的冷沉淀中含有70～80IU的FⅧX。

4.血友病的辅助治疗[2]

主要用于轻型血友病的治疗。

1）去氨基－8－D－精氨酸加压素（DDAVP）：能提高血浆中FⅧ和VWF的水平。每次剂量一般为0.3μg/kg，置于30～50ml 0.9%氯化钠溶液快速溶入后静脉注射，每12h/次，1～3天为1个疗程。对有血栓病史或者有心血管疾病的患者，在使用去氨加压素时应该特别小心；幼儿慎用，2岁以下儿童禁用。DDAVP不影响FⅨ的水平，对血友病B的治疗无效。

2）氨甲环酸：氨甲环酸对牙科手术特别有效，可用于控制由于长牙和掉牙引起的口腔出血。氨甲环酸通常以口服片剂给药，3～4次/d；拔牙后通常服用7天，可预防术后出血。但有泌尿系统出血和休克、肾功能不全时慎用或禁用纤溶制品。

（杭州市第一人民医院 高大泉）

第四部分 血友病的预防治疗

目前，预防治疗已成为血友病患者有效避免残疾的治疗方法。

1.预防治疗的分类：

1）持续预防治疗：持续预防治疗基于开始预防治疗的年龄和基础状态，可分为三种：初级预防、二级预防与三级预防。

a）初级预防：在不超过1次关节出血且没有发现关节病变和3岁之前开始进行规律、持续的凝血因子替代治疗（＞46周/年）。这些患者将来可能不会出现关节病变。

b）二级预防：在2次或2次以上关节出血但无体格检查或影像学检查发现关节损害的证据时开始进行规律、持续的凝血因子替代治疗。

c）三级预防：在出现关节损害后开始进行规律、持续的凝血因子替代治疗。这类患者的治疗目标是延缓关节病变进展速度，减轻疼痛和炎症，维持其活动能力。剂量及频率同初级预防。

2）间歇预防治疗：在一个时期内为了预防出血发作给予的治疗，一年内治疗时间不超过45周。

2.标准预防治疗方案：

标准预防治疗的目标是提高凝血因子水平到1%以上，减少出血风险。目前国际上常用的两种基于体重的预防治疗方案为：

1）Malmo方案：每次25～40U/kg，血友病A患者每周给药3次，血友病B患者每周给药2次。

2）Utrecht方案：每次15～30U/kg，血友病A患者每周给药3次，血友病B患者每周给药2次。

3.个体化治疗

应根据年龄、静脉通路、出血表现、活动量大小制定个性化方案。为患者提供最理想、经济、有效的预防治疗方案。

4.预防治疗的疗效评估

1）预防治疗的目的是防止出血和关节损伤[4-5]。因此，评估预防治疗的疗效指标即年出血率、年关节出血率以及关节功能等主要指标。关节功能评估包括影像学评估和功能评分两方面。影像学评估有X线、磁共振成像（MRI）和超声检查三种方法。功能评分采用的是国际血友病关节功能评分（HJHS），国外学者建议血友病患者至少每年评估1次。

2）当预防治疗疗效不佳时，应注意检测是否有抑制物产生。

5.血友病预防治疗的目的 详见表3。

表3 分级预防与目的

（杭州市红十字会医院 许晓峰，徐玲）

第五部分 血友病的康复/物理治疗

1.急性出血期康复

出血后及时注射因子以及RICE的方法。

RICE：

R 休息（rest）：将出血肢体用枕头或吊带/绷带抬高置于舒适体位休息，限制出血关节的活动。

I 冰敷（ice）：用毛巾包住冰块/冰袋，敷在出血部位，持续15min、停20min，交替进行。禁用热敷。

C 压迫（compress）：用弹性绷带或弹性袜包扎出血部位。对于肌肉出血，如果怀疑有神经受损，则慎用压迫法。

E 抬高（elevation）：将出血部位抬高至心脏高度以上以减缓出血。

2.出血停止后的康复

出血停止后的48～72h，可在足量的因子保护下，接受康复医生的康复治疗。

包括关节活动度训练、肌肉功能训练、早期物理治疗。

早期物理治疗（主要针对关节积血/肌肉血肿），目的是促进关节积血和肌肉血肿的吸收，方法包括：

a）低频率脉冲磁场b）低频交变磁场c）超声波d）水疗法

3.肌肉关节并发症的康复

血友病患者由于反复的关节出血会导致慢性滑膜炎，以及肌肉产生瘢痕组织伴肌肉无力，或形成假肿瘤。出血和肌肉无力使患者活动减少，可致肌肉萎缩，进一步加剧肌无力。萎缩和力量减退的肌肉无法继续保护关节，将引起或加剧关节的出血[2，6]。

采用以下治疗方法：

1）慢性滑膜炎[7-9]

a）物理治疗

b）推拿

c）肌力训练

d）本体感觉训练

2）关节挛缩

a）关节牵引

b）关节活动度训练

c）关节松动术

d）肌肉以及软组织的放松

e）矫形工具和康复工程的使用

f）推拿

3）血友病性关节炎：以滑膜增生和软骨破坏为特征

a）物理治疗

b）推拿

c）肌力训练

d）本体感觉训练

注意事项：上述早期功能恢复和早期物理治疗，所采取的措施以患者能耐受为原则，过度训练会造成出血或损伤；对于重度血友病患者，必须进行足量凝血因子的输注，以防出血的发生。康复/物理治疗请在康复专家指导下坚持执行[9]。

（浙江大学医学院附属第一医院 罗轮杰）

第六部分 血友病骨科围术期的处理

血友病患者在进行任何手术前，均应排查是否存在凝血因子抑制物，同时建议行凝血因子“回收率”试验。术前应咨询血库、血液科、麻醉科医生及药剂科，制定周密的手术方案；准备充足剂量的凝血因子用于手术并确保手术后愈合和（或）康复期间维持剂量的需要。凝血因子的剂量和持续时间取决于所执行手术的类型。针对轻型血友病A患者以及首次接受强化因子替代疗法的患者，术后面临抑制物产生的特定风险，应在手术后4～12周重新筛查。另外，建议对手术后接受持续输注的非重度血友病A患者密切监测抑制物。

关节或肌肉是血友病患者最常见的出血部位，骨科医师需要在门、急诊处理肌肉骨骼系统急性出血或因出血造成的慢性并发症（如慢性血友病性骨关节病、软组织和骨的血友病假瘤、病理性骨折等）以及外伤后造成的肌肉、骨骼系统的损伤。以骨科手术[10]为例重点阐述血友病围术期的处理，其他手术类型类推。

1.血友病患者接受手术的获益与风险

骨科临床上需要处理的血友病患者大致有三类：（1）急性出血；（2）亚急性出血；（3）慢性骨关节病变（血友病性骨关节病）。需要接受手术的主要是后两类患者。

对于慢性滑膜炎患者，手术切除增生的滑膜组织，可以减少关节内出血的频度，缓解关节肿胀的症状，减缓关节及其周围软组织病变的进程，改善患者的生活质量。

对于已经发展为关节病变的患者，根据病变的严重程度（表4），可以选择性地进行软组织松解术、截骨矫形术、关节置换术和关节融合术等。手术可以不同程度地改善患者的关节活动度、矫正畸形、缓解或消除疼痛，显著提高患者的生活质量。

表4 改良的Arnold-Hilgartner关节病变分级

需要注意的是，滑膜切除术、软组织松解术和截骨矫形术不能逆转已经发生病变的关节病理改变，对于关节功能的改善也有限。

2.患者选择

1）滑膜切除术：适用于关节内长期反复出血、滑膜增生肥厚、关节肿胀，非手术治疗无效，凝血因子替代疗法难以控制出血复发的患者。此手术最好在关节尚处于Ⅰ、Ⅱ级病变时进行。

2）关节置换术：适用于关节软骨完全破坏，甚至出现骨性破坏、畸形，关节病变进入终末期（Ⅳ级病变），疼痛和活动受限不能缓解的患者。关节或其他部位感染、关节周围的软组织条件差致术后皮瓣覆盖或切口关闭有困难的患者，不应考虑此术。

3）关节融合术：一般适用于关节置换术后感染且因各种原因不能或不考虑做翻修手术的患者。以消除疼痛、解决负重、矫正畸形为治疗目的的年轻患者因各种原因不愿或不能接受关节置换术，也可行此术，尤其适用于血友病足及踝关节明显病变者。

4）假瘤切除术：成人的假瘤对保守治疗无效，若进行性增大或对周围器官组织和血管神经产生压迫症状、影响器官组织或关节功能或出现病理性骨折的危险，应及时进行切除。踝关节和腕关节远端的假瘤多见于儿童和青少年，早期可保守治疗，无效者应手术切除。

3.常规血友病骨科手术围术期处理

1）术前处理

a）术前检查程序：术前常规检查，凝血功能检查（包括凝血因子活性和抑制物筛查）。对拟手术的部位应详尽体检并行相应影像学检查，对关节病患者应进行关节功能评定，拟行膝关节置换的患者还应检查股四头肌肌力，以选择手术方案，评估手术的必要性、安全性及预期疗效。有下肢静脉曲张者需行下肢血管超声检查排除血栓形成。

b）其他术前处理措施：需长时间补充凝血因子的患者宜静脉置管。预期出血量较大的手术需备足血液制品。血友病患者术后感染的比例高于普通人群，应加强各环节的预防意识。

c）术前麻醉准备：一般依据手术类型选择麻醉方式，小型手术可采用局部麻醉，中大型手术宜采用全身麻醉，不推荐椎管内麻醉。对采用全身麻醉的患者，术前需排除影响麻醉操作的颈部疾病，必要时行颈椎影像学、心肺功能和神经病学检查。

2）术中处理

术中凝血因子替代治疗方案见表5。术中应采用无创技术对全身麻醉患者进行监护，包括心电图、袖带式血压记录，经皮血氧饱和度测定；采用控制性低血压，术中全程细致操作，仔细止血，减少术中出血；有条件者，可采用预存式或稀释式自体输血，以减少血液制品的需求。

3）术后处理

a）术后凝血因子补充方案见表5。

b）疼痛管理：采用超前镇痛、多模式镇痛可减少镇痛药物的使用。慎用神经阻滞及肌肉注射类镇痛剂。膝关节置换术患者可术中局部注射抗炎、镇痛药物，术后伤口冰敷亦可减轻术后疼痛。

c）特殊的术后处理：中大型手术，术后预防性使用抗生素72h。伤口较大的患者需留置引流管，根据引流情况适时拔管，一般留置时间不超过72h，必要时进行引流液细菌培养。髋、膝关节置换术后应早期活动，建议采用物理方式预防下肢血栓形成，如应用下肢间歇性加压装置、足底泵等，慎用药物预防。

表5 血友病外科手术时的替代治疗中要求FⅧ:C/FⅨ:C达到水平（%）

4.围术期血液学检测及凝血因子补充

1）实验室检测指标的选择：

a）活化的部分凝血活酶时间（APTT）：在围术期凝血因子制剂替代治疗期间，可以参考输注凝血因子制剂后APTT的纠正程度来调整凝血因子制剂的剂量。

b）凝血因子的活性检测：建议术中及术后每天监测相关凝血因子水平（FⅧ:C或FⅨ:C），既可以精确调整凝血因子制剂的剂量，还有助于及时发现抑制物。

c）抑制物的检测：术前应检测FⅧ或FⅨ抑制物的滴度，了解患者是否已经存在抑制物。

2）凝血因子制品的选择：目前有基因重组和血浆源性的凝血因子制剂可供选择。血友病A首选基因重组因子Ⅷ制剂或血浆源性因子Ⅷ浓缩物，其次是冷沉淀或新鲜冰冻血浆；血友病B首选基因重组因子Ⅸ制剂，其次是PCC或新鲜冰冻血浆。

（浙江省中医院 童培健）

第七部分 血友病抑制物的诊治

血友病患者都存在抑制物风险[11]，因此血友病患者建议常规进行抑制物监测，尤其是替代治疗疗效不佳或手术前，必须进行抑制物检测。

1.血友病患者抑制物的诊断

输注凝血因子后无法产生充分临床效应或回复率和半衰期改变，应该怀疑抑制物的产生。根据抑制物的数量和强度（以Bethesda单位界定）分为高滴度抑制物（≥5Bethesda单位）和低滴度抑制物（＜5Bethesda单位）。

抑制物大多产生于使用凝血因子制剂的前75个暴露日内，其中第10～20个暴露日的风险最高。因此，血友病患者在第1～50个暴露日应定期进行抑制物检测。即使在第50个暴露日之后，患者仍应每年检测2次，直至完成第150～200个暴露日，此后，每年至少检测1次[12]。任何手术之前也应进行抑制物筛查[13]。

大约1/3患者的抑制物可自发消失，这种抑制物称为暂时性抑制物。对持续性抑制物阳性的患者，目前清除抑制物最有效的方法是免疫诱导耐受疗法（ITI）。

2.血友病A患者抑制物的治疗

1）应急出血处理策略：

a）高滴度抑制物：

i.停止使用凝血因子Ⅷ；

ii.采用旁路制剂进行止血治疗：PCC、凝血酶原复合物（APCC）、重组因子Ⅶa（rFⅦa）；

iii.使用剂量：PCC 75～125U/（kg·次），12～24小时1次，最大用量低于200U/（kg·d）；rFⅦa 90μg/kg，每2～3小时1次，直至出血控制。

b）低滴度抑制物：

i.加大凝血因子Ⅷ剂量或采用旁路制剂进行止血。

ii.使用剂量：凝血因子Ⅷ：50～100U/kg，每12小时1次，直至出血控制。PCC 75～125U/（kg·次），12～24小时1次，最大用量低于200U/（kg·d）；rFⅦa 90μg/kg，每2～3小时1次，直至出血控制。

2）免疫耐受诱导（ITI）治疗：要彻底清除抑制物需进行ITI。对于我国目前经济情况尚难开展。可以尝试短期免疫抑制剂的使用，如醋酸泼尼松、环磷酰胺（CTX）、静脉注射丙种球蛋白等。

（浙江大学医学院附属第四医院 黄健）

第八部分 血友病的儿科治疗

一、儿童血友病治疗的特殊性

血友病患儿接受不同层次的治疗将导致不同的结局，得到恰当治疗的患儿可以和正常儿童一样健康成长，否则90%中重型患儿成年期将致残。

1.按需治疗

1）应做到及时、足量的按需治疗，85%关节出血1次足量按需治疗即可止血，少数需要第二剂。剂量与成人按需治疗剂量相同。

2）儿童应随体重改变及时调整剂量及治疗方案。

2.预防治疗：是重型或中型并有出血表现的血友病患儿改善关节预后的关键治疗措施。

1）初级预防治疗指在尚未出现关节病变以前即开始实施的长期预防治疗；一般在第1次关节出血之后、3岁以前开始长期规律的治疗。初级预防治疗可根据幼儿静脉特点选择低频率开始如每周1次，因关节无基础病变，往往也可达到良好效果，以后根据出血情况升阶梯治疗。目标是年关节出血次数最佳状态为零，最多不超过2次，以保持正常的关节功能。

2）标准预防治疗方案：血友病A患者每次25～40U/ kg，每周2～3次；血友病B患者30～50U/kg，每周1～2次。二级尤其是三级预防治疗往往需要标准剂量方能达到减少出血、延缓关节损害的目的。

3.标准预防治疗的益处与临床注意事项

1）标准预防治疗的益处：

a）减少出血次数，尤其是危及生命的出血，如颅内出血、消化道大出血等，达到接近正常人的生存期。

b）减少关节损害，初级预防与充分治疗的患儿成年时大多可以保持正常的关节功能。

c）改善生活质量。

2）儿童标准预防治疗的临床注意事项：

a）对于重型反复出血的血友病患儿，预防治疗不会增加抑制物产生的风险。

b）预防治疗是否有效主要看能否有效改善出血。

c）预防治疗方案需随患儿活动情况酌情调整。

d）已经出现靶关节损伤的患儿预防治疗需要保持更高的凝血因子谷浓度，可据此优化预防治疗策略；二级或三级预防治疗同时应配合适度锻炼和康复理疗以期改善关节功能，做好易感关节的保护措施，减少出血。

e）儿童的年龄越小，凝血因子在体内半衰期越短，且不同个体间差异很大，如有条件可根据PK参数指导预防方案。

f）理想的预防治疗包括初级预防及标准剂量预防方案，并根据实际情况制定个体化方案。

4.医护人员指导下的家庭治疗

1）家庭注射和自我注射可保证及时的按需治疗和预防治疗；

2）康复训练参见成人部分；

3）家长应准确记录出血情况、治疗措施与效果；青少年患者逐渐学习自我管理，及时向血友病治疗中心反馈。

4）儿童期特殊出血的处理：

a）口腔出血：外伤性出血，大多需要因子替代治疗。换牙或牙周病，半小时压迫冰敷不能止血也需因子替代治疗。上述两种情况的处理均需要口腔科医生参与。

b）预防接种：用最小号针头作皮下注射，后按压30min或弹性绷带，冰敷，2天内注意观察注射部位，若仍有出血则使用凝血因子。禁止肌肉注射。应尽量避免在注射因子当天接种，以减少抑制物的风险。

5）儿童处在生长发育动态过程中，需定期随诊便于及时调整按需或预防治疗的方案，推荐至血友病医生处访视每年2次，至少1次。

5.运动指导

1）推荐的运动：游泳、步行、慢跑、骑车、羽毛球、乒乓球、高尔夫球等，活动前先热身，可预防性使用凝血因子。

2）不建议的运动：

a）竞技性的运动：如拳击、橄榄球、足球、排球、武术、摔跤等。

b）高风险的运动：如滑雪、体操、骑马、赛车、攀岩、滑板等。

二、儿童血友病的综合治疗：参见成人部分

三、儿童血友病的家庭护理：

提供儿童血友病照护的医护人员必须认识到，儿童绝不是缩小版的成人。首先要教会家长识别严重出血，处理常见的出血，宣教需包括不同年龄阶段的注意事项。

1.年龄2～6岁婴幼儿期

1）安全防护：家具包边；铺地毯、地垫，避免地面湿滑；使尖锐的东西放在孩子接触不到的地方；选择安全的玩具；给孩子戴护具，护膝和护肘，运动时戴头套。

2）早期出血的判断：注意观察，识别早期出血。

3）亲子沟通：父母开放的态度有助于患儿及时报告出血。

2.年龄7～12岁学龄儿童

1）与学校沟通：至少班主任和体育老师需要知道孩子的情况，合理的防护以及遇到出血问题之后正确的处理，以保证血友病患儿的安全。

2）制作血友病资料卡，并让孩子随身携带。

3）教会孩子学会识别危险行为和场合，了解出血之后应该及时处理，在学校发生出血时需及时告知老师；逐渐教会孩子自我管理。

3.年龄13～18岁青春期

1）合理运动：预防基础上适当地锻炼，肌肉的强壮有助于保护关节，减少出血。

2）学习自我管理：父母可将管理权力逐步移交给孩子，帮助孩子学会自我管理。社会，提高生活质量[14-15]。

（浙江大学医学院附属儿童医院 徐卫群）

8.为患者及家属提供生育咨询，建议家族中有血友病患者的女性孕前做基因检测，诊断是否为携带者（血友病患者的女儿100%为携带者），携带者及血友病病友的妻子可在孕18周左右行羊水穿刺行产前诊断，建议孕前尽早咨询生殖遗传门诊。

（浙江大学医学院附属第一医院 杜锋蔚）

第九部分 血友病的心理治疗/综合关怀

医务工作者应该为血友病患者提供心理社会援助，包括进行教育、个人与家庭辅导、提供各种资源与社区服务等。终极目标是血友病患者能够像正常人一样学习、工作与生活。

1.对家庭成员进行心理及医疗技能的辅导。

2.提供交流平台，鼓励加入援助团体或血友病组织。

3.教育与就业决定：根据职业的风险进行抉择。

4.婚育与生育问题：提供血友病遗传咨询。

短期心理治疗、替代疗法与社会服务可以帮助血友病人应对各种症状与不便，并培养良好的自我感觉。社会工作者、心理医生及辅导人员在帮助新病人及其家庭适应和学习应对新的生存状况方面发挥着重要的作用。

（中国人民解放军第一一三医院 裘哲君）

第十部分 护理和教育

1.血友病中心固定一位专职或兼职的血友病护士，定期参加相关知识培训与学习，与患者形成良好的互动，定期随访，更好地为血友病患者提供护理与教育。

2.院内用药保证及时准确，静脉注射避免反复穿刺，拔针后按压注射皮肤上方5min，避免肌肉注射。

3.指导有条件及有意愿进行家庭治疗的病友及家属学习自我注射，为他们提供专业指导。

4.指导患者合理饮食，控制体重，BMI保持在正常范围：18～23为佳。

5.指导患者加强口腔护理，预防龋齿，每半年进行一次口腔例行检查。

6.指导患者掌握血友病知识、认识其他血友病病友，分享知识、加入血友病组织，如血友之家、血友病微信群、QQ群等。

7.为病友及家属提供心理支持，使病友尽可能参加正常的学业学习，社会活动及力所能及的工作，融入

第十一部分 凝血因子制品简介

1.新鲜冰冻血浆（FFP）

系单采获得的血浆或全血采集后6～8h内在4℃离心制备的血浆迅速在-30℃以下冰冻成块即制成。

适应证：血友病A/B

用法用量：1ml新鲜血浆中约含有1单位因子活性。

注意事项：存在输血反应、心脏负荷及病毒感染风险。

2.冷沉淀

本品系用新鲜冰冻血浆（FFP）在4℃缓慢解冻10～24h制备的。

适应证：血友病A

用法用量：1单位相当于400ml全血分离获得的血浆制品，含Ⅷ因子80～120U。

注意事项：存在输血反应及病毒感染风险。

3.PCC

本品系新鲜血浆经DEAE纤维素（二乙氨乙基纤维素）等吸附的冻干制品，本品主要成份为人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，辅料为肝素钠、甘氨酸、精氨酸、L-赖氨酸盐。

适应证：血友病B、伴有抑制物的血友病A/B

用法用量：

血友病B：因子Ⅸ每1U/kg可提高其血浆浓度1%。计算用量参考公式：

因子Ⅸ剂量（U）=患者体重（kg）×需要提高的因子Ⅸ水平（%）

伴抑制物的血友病A/B：剂量75～125U（kg·次），12～24小时1次，最大用量低于200U（kg·d）。

注意事项：存在过敏反应、病毒感染风险及血栓形成事件。

4.凝血因子Ⅷ浓缩剂

4.1 血源性凝血因子Ⅷ

适应证：血友病A

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅷ可提高凝血因子Ⅷ:C2%，计算参考公式：

因子Ⅷ剂量（U）=体重（kg）×需要提高的因子Ⅷ水平（%）×0.5

注意事项：存在病毒感染、过敏反应、抑制物产生风险。

4.2 注射用重组人凝血因子Ⅷ

适应证：血友病A

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅷ可提高凝血因子Ⅷ:C 2%。计算参考公式：

因子Ⅷ剂量（U）=体重（kg）×需要提高的因子Ⅷ水平（%）×0.5

注意事项：存在过敏反应、抑制物产生风险。

分类：详见表6。

表6 美国MASAC有关重组凝血因子Ⅷ产品的分类

5.凝血因子Ⅸ浓缩剂

适应证：血友病B

用法用量：1U/kg凝血因子Ⅸ可提高凝血因子Ⅸ:C 1%，计算参考公式：

因子Ⅸ剂量（U）=体重（kg）×需要提高的因子Ⅸ水平（%）

注意事项：存在过敏反应或抑制物产生风险。

6.注射用重组人凝血因子Ⅶa

适应证：伴有抑制物的血友病A/B

用法用量：推荐起始剂量为90μg/kg，疗程和注射的间隔将随出血的严重性、所进行的有创操作或外科手术而不同。最初间隔2～3h，以达到止血效果。一旦达到有效的止血效果，可增至每隔4、6、8或12h给药。

注意事项：存在血栓形成事件。

7.其他药物选择

7.1 去氨加压素（DDAVP）

适应证：轻型血友病A

用法用量：用量为0.3ug/kg缓慢静脉滴注（＞30min）,每12小时1次。

注意事项：存在面色潮红、水钠潴留，禁用于2岁以下幼儿，慎用于幼儿及心血管疾病的患者。

7.2 抗纤溶药物

常用药物：氨甲环酸、6-氨基乙酸、止血芳酸等。

适应证：有效控制皮肤和黏膜表面出血，对牙科手术特别有效，对关节腔、深部肌肉和内脏出血效果差。注意事项：禁用于尿路出血，避免与凝血酶原复合物联合应用。

（浙江省中医院 沈建平，沈一平，刘文宾）

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2017-04-07）

（本文编辑：严玮雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.20170901