降钙素原清除率对老年严重脓毒症/脓毒性休克预后的预测价值

颜默磊 蔡国龙 胡才宝 李莉 吕晓春 陈进 虞意华 严静

降钙素原清除率对老年严重脓毒症/脓毒性休克预后的预测价值

颜默磊 蔡国龙 胡才宝 李莉 吕晓春 陈进 虞意华 严静

目的 探讨动态监测降钙素原（PCT）清除率对老年严重脓毒症/脓毒性休克患者预后的预测价值。方法 采用回顾性研究方法分析入选的319例严重脓毒症/脓毒性休克老年患者的临床资料。根据入组第1、3、5、7天的PCT，分别计算第3、5、7天PCT清除率。根据28d是否死亡分成死亡组及生存组，分析两组患者PCT及PCT清除率的差别，应用ROC曲线分析评价包括不同时点PCT、PCT清除率及入组第1天的血乳酸、早期乳酸清除率等多项临床指标对老年严重脓毒症/脓毒性休克预后预测的准确性，应用logistic回归分析预后的独立危险因素。结果 与死亡组相比，生存组第1、3、5、7天PCT水平较低而第3、5、7天PCT清除率较高且差异均有统计学意义（均P＜0.05）；单独应用第7天PCT清除率对预后的准确性较好，AUC为0.757；第7天PCT清除率是导致老年严重脓毒症/脓毒性休克患者28d死亡的独立危险因素之一。结论 第7天PCT清除率是老年严重脓毒症/脓毒性休克患者28d死亡的独立的危险因素，对老年严重脓毒症/脓毒性休克患者预后具有一定的预测价值。

脓毒症 老年 降钙素原 预后

严重脓毒症/脓毒性休克是当前重症医学科老年患者主要的病死原因，脓毒症是由致病病原体刺激导致机体产生大量的炎性介质而引发的危重症，炎症反应平衡失调是其重要的发病机制[1]。降钙素原（procalcitonin，PCT）是目前能比较确切反映机体炎症反应的实验室标志物，已经广泛应用于脓毒症的诊断及抗生素治疗的指导[2]。近期有研究发现PCT清除率比PCT本身可能更能反应严重脓毒症/脓毒性休克的治疗效果和预后[3-4]。为了进一步明确PCT清除率对老年严重脓毒症及脓毒性休克患者预后预测的准确性，笔者收集了2008年9月至2012年6月319例来自浙江医院等国内14家三级甲等医院临床确诊为严重脓毒症/脓毒性休克的老年患者（≥60岁），检测其第1、3、5、7天PCT水平及第3、5、7天PCT清除率，观察两者对28d病死率的预测价值，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2008年9月至2012年6月入住浙江医院等国内14家三级甲等医院重症医学科的临床确诊为严重脓毒症/脓毒性休克的老年患者（年龄≥60岁）319例，男221例（69.3%），女98例（30.7%），年龄76（70～83）岁；其中严重脓毒症128例（40.1%），脓毒性休克191例（59.9%），肺部感染146例（45.8%），尿路感染29例（9.1%），腹腔感染80例（25.1%），血行感染58例（18.2%），中枢感染5例（1.6%），部位不明3例(0.9%)。患者确诊后28d死亡141例（44.2%），生存178例（55.8%）。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：年龄≥60岁，ICU住院期间诊断为严重脓毒症/脓毒性休克或因严重脓毒症/脓毒性休克而转入ICU的患者。本研究中脓毒症的诊断标准符合2001年SCCM/ESICM/ACCP对脓毒症的诊断标准[5]：脓毒症指有病原微生物感染证据，且具有以下2项或2项以上全身炎症反应（SIRS）表现者：体温＞38℃或＜36℃，心率＞90次/min，呼吸＞20次/min或PaCO2＜32mmHg，WBC＞12×109/L或＜4×109/L或不成熟中性粒细胞＞0.10。严重脓毒症定义为：符合脓毒症诊断，同时至少合并一个器官功能障碍时，为严重脓毒症（不包括脓毒性休克）；脓毒性休克定义为：符合脓毒症诊断，同时尽管已给予足够的液体，但患者血压仍低或需要使用血管升压药物时，为脓毒症休克。排除标准：无法明确诊断的发热患者；符合脓毒症诊断而不能达到严重脓毒症或脓毒性休克的患者；不能确定28d生存情况的患者；主要病史资料缺项的患者；研究期内自行放弃常规治疗的患者；肿瘤晚期患者。

1.3 方法 依托浙江大学建立脓毒症患者管理网站：http://60.191.28.13/sepsis，对14家医院的脓毒症患者资料进行初步收集，每家单位选取其中明确诊断且病例资料完整的患者30～60例，用统一设计的调查表回顾性收集这些患者诊断脓毒症/脓毒性休克当天至第7天的临床资料及预后情况。在资料收集后3个月，由3位重症医学科医师对所有数据进行审查，对重要调查项目填写不完善或明显有误（如：数值过大超出检验范围等）的病例再次查找原始资料进行补齐。

收集监测指标主要包括以下临床资料：年龄、性别、是否发生休克、感染部位（肺部、尿路、腹腔、血行、中枢、不明）、细菌类型（仅G+菌、仅G－菌、真菌、混合）及基础疾病（糖尿病、慢性肺病、恶性肿瘤、脑血管疾病、高血压病、冠心病、慢性肾病、肝胆疾病）、WBC及C反应蛋白、初始全身性感染相关性器官功能衰竭评分评分（sepsis related organ failure assessment，SOFA）及APACHEⅡ评分、初始乳酸（Lactate，Lac1）水平、治疗6h后血乳酸水平（Lac6）、早期血乳酸清除率、第1、3、5、7天PCT、初始血肌钙蛋白I（serum troponin I，CTNI）、初始血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）等。初始资料定义为患者入组第1天的临床指标数值。

患者入组第3天PCT清除率的计算方法：△PCT3=（PCT1－PCT3）/PCT1×100%；第5天PCT清除率的计算方法：△PCT5=（PCT1－PCT5）/PCT1×100%；第7天PCT清除率的计算方法：△PCT7=（PCT1－PCT7）/ PCT1×100%。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件，非正态分布的计量资料以中位数（25%，75%）表示，组间比较采用Mann－Whitney U检验；计数资料组间比较采用χ2检验。采用ROC曲线评价PCT及PCT清除率对28d生存情况的影响，计算AUC、灵敏度、特异度，并对差异有统计学意义的观察指标进行logistic回归分析。

2 结果

2.1 319例老年严重脓毒症/脓毒性休克患者临床资料的比较 与生存组患者相比，死亡组患者在性别、是否发生休克、感染部位、细菌类型及基础疾病（除糖尿病外）、初始CTNI的差异均无统计学意义；而在年龄、是否患有糖尿病、初始SOFA评分、初始APACHEⅡ评分、PCT1、Lac1、Lac6、早期血乳酸清除率、初始BNP的差异有统计学意义，提示这些因素可能是老年组患者病死率较高的影响因素，详见表1。

2.2 两组老年严重脓毒症/脓毒性休克患者不同时点PCT及PCT清除率的比较 老年严重脓毒症/脓毒性休克患者的第1、3、5、7天PCT水平逐渐减低，第3、5、7天PCT清除率逐渐增加。与死亡组相比，生存组第1、3、5、7天PCT水平较低，差异均有统计学意义；生存组的第3、5、7天PCT清除率较高，差异均有统计学意义，详见表2。

2.3 319例老年严重脓毒症/脓毒性休克患者的第1、3、5、7天PCT及第3、5、7天PCT清除率的ROC曲线分析 详见图1－2、表3。

2.4 319例老年严重脓毒症/脓毒性休克患者的死亡危险因素分析 以28d死亡作为自变量，应用第1、3、5、7

天PCT、第3、5、7天PCT清除率、年龄、合并糖尿病、初始Lac、早期乳酸清除率、混合病原体感染、BNP及SOFA评分作为自变量，经logistic回归分析，第7天PCT清除率、早期乳酸清除率、初始Lac、BNP、SOFA评分、混合感染进入回归方程，提示这些指标是老年严重脓毒症/脓毒性休克预后的独立危险因素，详见表4。

表1 两组老年严重脓毒症/脓毒性休克患者临床资料的比较

表2 两组老年严重脓毒症/脓毒性休克患者不同时点PCT及PCT清除率的比较

图1 第1、3、5、7天PCT的ROC曲线

图2 △PCT3、△PCT5、△PCT7的ROC曲线

表3 319例老年严重脓毒症/脓毒性休克患者的第1、3、5、7天PCT的ROC曲线

表4 影响老年严重脓毒症/脓毒性休克患者28d死亡的危险因素分析

3 讨论

本研究通过对319例老年严重脓毒症/脓毒性休克患者（年龄≥60岁）的第1、3、5、7天PCT水平测定发现，老年严重脓毒症/脓毒性休克患者第3、5、7天PCT清除率逐渐增加，且与死亡组相比，生存组第3、5、7天PCT清除率较高且差异有统计学意义。老年严重脓毒症/脓毒性休克患者的第1、3、5、7天PCT及第3、5、7天PCT清除率的ROC曲线分析发现PCT水平及其动态变化与老年严重脓毒症/脓毒性休克患者的预后相关，并且相比PCT绝对值，PCT清除率更有助于临床判别病情与治疗效果。

本研究发现PCT水平和老年严重脓毒症/脓毒性休克预后有一定的相关性。PCT是由Assicot等于1993年首次在脓毒症患者血清中发现的一种感染学生物标志物，脓毒症起病后3～6h血清中PCT水平升高，8～24h达高峰，半衰期约为22～35h[6]。当感染控制后，血浆中的PCT以半衰期速度降至正常，理论上非常利于对治疗反应及预后进行评估[7]。值得注意的是，研究发现PCT水平本身作为危重患者的预后标志物是有争议的。有研究发现高水平PCT水平与高病死率相关[6]，然而有的研究结果则未发现明显相关[8]。这是因为在某些情况下（例如，局部限制的炎症反应），PCT水平可能会保持在正常范围内。

本研究发现PCT清除率比PCT绝对值能更好地预测脓毒症的预后，第3、5、7天PCT清除率均与老年严重脓毒症/脓毒性休克患者的预后相关，且第7天PCT清除率相关性较前两者增加。这与近期的多个研究结果相符合[8－9]。Karlsson等[8]对242例成人严重脓毒症和脓毒性休克患者进行的一项前瞻性、观察性研究发现：感染性休克患者有较高的PCT水平（P=0.02）；生存组和死亡组间PCT水平无统计学差异（P=0.64）；但相比于那些PCT水平减少＜50%的患者，PCT水平下降＞50%（72h）病死率较低（P=0.007）。Magrini等[9]在一家有400个床位的综合教学医院进行的一项前瞻性、观察性研究发现：对261例高度可疑感染患者，检测到达时的PCT水平（PCT1）及抗生素治疗5d后的PCT水平（PCT5），PCT5较PCT1有所增加，是脓毒症患者死亡的独立危险因素（OR=1.29，P＜0.02）；PCT下降＞28%的脓毒症患者比PCT下降＜28%的脓毒症患者病死率明显降低（P＜0.004）；且PCT变换量预测脓毒症患者死亡的AUC=0.82（P＜0.03）。这些研究结果均提示PCT动力学的研究能够在严重脓毒症/感染性休克患者提供了一个单独的风险评估工具，PCT水平下降程度较PCT绝对值是更重要的生存预测指标。但是第3、5或7天的PCT变化量哪个更有价值，因为目前相关的研究较少，且针对人群的年龄及合并症均有较大差异，因此尚没有结论，需要进一步的研究证实。

将单一的生物标志物作为严重脓毒症患者预后的可靠的预测比较困难，而临床资料和几个生物标志物的结合将有更好的表现[10]。本研究中，通过多因素回归分析提示，第7天PCT清除率和早期乳酸清除率、初始Lac、BNP、SOFA评分、混合感染一起，均是老年严重脓毒症/脓毒性休克患者的28d死亡的独立危险因素，而第1、3、5、7天PCT及第3、5天PCT清除率未能进入回归方程，提示它们均不是独立的危险因素。

综上所述，入住重症医学科的老年患者确诊严重脓毒症/脓毒性休克后第7天的PCT清除率是反映老年严重脓毒症/脓毒性休克患者预后的独立危险因素。尽管不同的研究提供的PCT下降率有所差别，但伴随着治不断下降的PCT水平无疑是预后较好的标志，PCT水平的连续测量是指示老年脓毒症的医疗决策的重要工具。

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PCT clearance rate as an outcome predictor for elderly septic patients

YAN Molei,CAI Guolong,HU Caibao,et al.Department of Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou 310000，China

Sepsis The elderly Procalcitonin Prognosis

2017-01-23）

（本文编辑：严玮雯）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.2017-638

卫生行业科研专项资助项目（201202011）；浙江省自然科学基金青年基金项目（LQ14H150001）

310000 杭州，浙江中医药大学（颜默磊，现在浙江医院重症医学科）；浙江医院重症医学科（蔡国龙、胡才宝、李莉、吕晓春、陈进、虞意华、严静）

严静，Email：moleiyl980@163.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the prognosis value of procalcitonin(PCT)and PCT clearance rate in elderly patients with severe sepsis/septic shock. Methods The clinical data of 319 elderly patients with severe sepsis/septic shock were analyzed retrospectively.The PCT clearance rate on d3,d5 and d7 was calculated on the basis of serum PCT levels at d1,d3, d5 and d7.According to the survival at d28 patients were divided into fatal and survival groups and the difference in PCT level and PCT clearance rate between the two groups was analyzed.ROC curve was used to evaluate the prognostic value of PCT and PCT clearance rate in patients with severe sepsis/septic shock.The prognostic risk factors were assessed with logistic regression analysis. Results Compared with the fatal group,the PCT level was lower at d1,d3,d5 and d7,and the PCT clearance rate was higher on d3,d5 and d7 in the survival group.The area under the AUC curve of PCT clearance rate at d7 was 0.757,and it was an independent risk factor of death with 28d in elderly patients with severe sepsis/septic shock. Conclusion PCT clearance rate at d7 may be used as a predictor for poorer prognosis in elderly patients with severe sepsis/septic shock.