普瑞巴林联合曲马多治疗顽固性带状疱疹后遗神经痛的疗效和安全性

2017-06-01喻燕波孟涛江

武警医学 2017年5期

李菁，喻燕波，孟涛江，陈婷

李菁1，喻燕波2，孟涛江3，陈婷4

目的观察普瑞巴林联合曲马多治疗顽固性带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)(病程超过3个月)的疗效和安全性。方法将56例带状疱疹后神经痛患者随机分成试验组( 30例) 和对照组( 26 例) 。试验组给予普瑞巴林75～150 mg，2次/d，联合曲马多100 mg 2次/d；对照组予曲马多100 mg，2次/d口服，观察时间为6周。采用视觉模拟评分(VAS)评估治疗前及治疗后疼痛程度，同时观察不良反应。结果经过6周的治疗，两组患者VAS评分均较治疗前降低，试验组较对照组VAS评分降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)；试验组有效率为76.7%，对组照有效率为46.1%，两组间差异有统计学意义(P<0.01)；治疗期间普瑞巴林联合曲马多存在不良反应，主要表现为头昏、嗜睡及外周水肿等，且与剂量相关。结论联合应用普瑞巴林和曲马多对于治疗顽固性带状疱疹后神经痛效果好，安全。

普瑞巴林; 曲马多; 带状疱疹后神经痛；疗效和安全性

带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia,PHN)是指急性带状疱疹(acute herpes zoster, AHZ)皮损消退后，局部疼痛持续1～6个月的慢性神经病理性疼痛，常见于老年人。AHZ年人群发病率为3.4‰，其危险性随年龄增大而增加, 50岁以上人群发病率则上升到11‰[1]。总体约10%以上的AHZ患者遗留有神经痛，而50 岁以上人群 15%～25% 的患者遗留PHN，是目前疼痛科门诊经常遇到的一种病症[2,3]。由于PHN引起的疼痛具有剧烈、顽固、易激惹等特点，严重影响患者的生活质量。现在用于治疗PHN的有alpha-2 delta 配体(加巴喷丁和普瑞巴林)及其他抗痉挛药物 (卡马西平)、三环类抗抑郁药、鸦片类药物、外用止痛药等[4]。由此可见，用于治疗PHN的内服药物主要作用于中枢神经系统，普遍具有耐受不良、成瘾性等不良后果，并且PHN非常顽固，治疗困难且疗效不佳[5]。因此，如何联合用药增加疗效、缩短疗程、避免耐受不良的发生、减少PGB滥用和成瘾性的发生是治疗PHN过程中重点研究的问题。本研究针对病程超过3个月的顽固性PHN患者，采用普瑞巴林和曲马多联合口服与单独应用曲马多对比，观察6周。

1 对象与方法

1.1 对象选取2014-05至2015-12在疼痛科就诊的PHN患者。入选标准: (1)符合带状疱疹诊断标准[6]；(2)带状疱疹感染愈合后疼痛持续3个月以上；(3)疼痛评分≥4 分。排除标准: (1)受试者存在其他系统严重疾病；(2)药物治疗依丛性差者。所有受试者均需知情同意，并签署知情同意书，了解本研究的目的、方法和过程。将56例PHN患者随机分成试验组(普瑞巴林+曲马多组 30例)和对照组(曲马多组26 例)。试验组男16例，女14例，年龄(50.0±6.6)岁，病程3～28个月。对照组男14例，女12例，年龄(48.1±4.8)岁，病程3～26个月。持续观察6周，记录第1周、第2周、第4周及第6周的疼痛程度及治疗6周后的疗效评价，所有患者均完成本研究，两组患者年龄、性别、病程、治疗前疼痛程度等一般情况比较，差异无统计学意义。

1.2 治疗方法普瑞巴林(商品名乐瑞卡，辉瑞制药公司) 初始剂量为75 mg，2次/d，口服，根据疼痛程度及不良反应情况调整剂量，若镇痛效果差则增加剂量至150 mg，剂量增至 300 mg/d 后不再增加。曲马多缓释片(商品名: 奇曼丁，北京萌蒂制药有限公司)基础剂量为100 mg，2次/d，口服。

1.3 疼痛程度评分采用视觉模拟评分法(VAS)评定: 0分为无痛，1～3分为轻度痛，4～6分为中度痛，7～10为重度痛[1]，同时记录患者治疗前及治疗后记录第1周、第2周、第4周及第6周VAS 评分。

1.4 观察指标疗效评价：(1)显效，疼痛明显缓解，偶有轻微疼痛，基本不影响睡眠；(2)有效，疼痛中度缓解，但时有疼痛，夜间痛醒1次；(3)微效，疼痛轻度缓解，夜间痛醒2次；(4)无效，疼痛基本无缓解，夜间痛醒3次以上，无法入睡。有效率(%)=(显效+有效)/总例数×100%。药物不良反应：随访并详细记录治疗过程中疼痛部位、性质的变换、剂量调整程度及调整原因，出现的不良反应，如头晕、嗜睡、外周水肿等症状。

2 结果

2.1 疼痛治疗效果评估两组病例在治疗前疼痛 VAS 评分差异无统计学意义，经过6周的治疗，两组VAS 评分较治疗前均下降，试验组较对照组VAS评分降低更明显(P<0.05，表1) 。试验组显效11例，有效12例，微效6例，无效1例，总有效率76.7%；对照组显效4例，有效8例，微效8例，无效6例，总有效率 46.1% 。试验组总有效率明显高于对照组，两组间差异有统计学意义(P<0.05) 。

表1 两组PHN患者治疗前后VAS评分比较

组别例数治疗前治疗后1周2周4周6周试验组306．68±2．524．20±0．78①3．80±0．68①②2．41±0．42①②1．61±0．54①②对照组266．65±2．485．10±0．82①4．80±0．59①3．93±0．52①3．11±0．46①

注：试验组指普瑞巴林+曲马多，对照组指单用曲马多。与治疗前比较，①P<0.05；与对照组比较，②P<0.05

2.2 不良反应情况试验组中，发生头晕5例，嗜睡2例，消化道症状2 例，周围性水肿 2 例，不良反应发生率为36.67%；对照组中，发生头晕3例，消化道症状1例，不良反应发生率为15.38%；试验组不良反应发生率高于对照组(P<0.05)。两组不良反应经过坚持用药3～5 d，自行缓解[2]。

3 讨论

PHN是典型的神经病理性疾病，在疼痛科临床中较为常见，PHN的神经病理性痛呈现多样性，表现为持续性或是突发性，诱发性或是自发性，烧灼样或针刺样，还有一些皮肤的异常感觉。疼痛的多样性表明，不同PHN患者或同一患者不同时间有不同痛觉机制，同时由于机制尚未完全明了，导致PHN治疗的困难，迁延时间长，严重影响患者的生活质量。其发病机制较复杂，不仅与外周神经病变，而且与中枢神经病变有关[7]。PHN患者较非PHN患者存在显著的脊髓后角退化、表皮神经分布密度降低，痛觉敏化和痛觉缺失是促使带状疱疹后神经痛发生的两个重要的病理生理学机制。目前临床上经常遇到PHN患者，病程超过3个月，导致顽固性神经病理性疼痛，仍未采取有效的治疗措施。

研究发现，普瑞巴林广泛分布于脑和脊髓中神经元突触前膜的电压门控钙离子α2-δ亚基特异性配体，减少突触前膜的钙离子内流，可减少钙离子依赖性神经递质的过度释放，如谷氨酸、P物质、去甲肾上腺素等，最后发挥抗惊厥、止痛和抗焦虑作用[8]。其口服后迅速吸收且表现为线性药代动力学，口服吸收到达90%以上且与药物服用剂量无关。主要以原型从尿液中排出，肾功能不全者应减少用量。美国FDA于2004年已经批准其应用于治疗带状疱疹，单独应用普瑞巴林疗程长至15～24周，且近年来，普瑞巴林耐受不良反应报道增加，因此，探索联合用药，提高疗效，降低耐受不良等势在必行[9]。本研究中，试验组与对照组在治疗前VAS评分显示无统计学意义，经过治疗后的第4周、第6周后，试验组VAS评分明显低于对照组，且总有效率也高于对照组，具有统计学意义。其主要的不良反应有头晕、嗜睡、外周水肿等。尽管本研究中试验组不良反应发生率高于对照组，但经过坚持用药3～5 d可自行缓解，如水肿明显的可使用利尿药处理。

综上所述，试验组中联合普瑞巴林和曲马多治疗顽固性带状疱疹后神经痛，取得了令人满意的效果，改善了患者的生活质量，在常规使用药物治疗神经病理性疼痛效果不佳时，可联合应用。这与文献[10]研究报道相类似。由于本研究病例数较少，且缺乏长期随访，可能存在一定偏倚，有待多个临床中心共同参与，进一步研究。

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(2017-01-05收稿 2017-02-21修回)

(责任编辑武建虎)

Safety and efficacy of pregabalin combined with tramadol in treatment of intractable postherpetic neuralgia

LI Jing1，YU Yanbo2，MENG Taojiang3,and CHEN Ting4.

1.Department of Pain Management, Hainan Provincial Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Force, Haikou 570203, China; 2. Department of Pain Management, the First Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006, China;3.Sanya Sanatorium，Chinese People’s Armed Police Force, Sanya 572023，China；4.Wuxi Red Cross Central Blood Station,Wuxi 214021,China

Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of pregabalin combined with tramadol in the treatment of patients with postherpetic neuralgia (PHN) caused by refractory herpes zoster(the pain lasted more than 3 months).Methods Fifty-six patients with PHN caused by refractory herpes zoster were randomly divided into two groups: treatment group (30 patients) and control group (26 patients). The treatment group was given pregabalin, 75-150 mg BID combined with tramadol 100 mg BID for six weeks. The control group received tramadol 100 mgBID for six weeks. The degree of pain before and after treatment was evaluated using the Visual analogue scale (VAS), while the adverse effects were observed.Results After six weeks of treatment, the VAS scores of both groups were significantly deceased, especially in the treatment group (P<0.05).The efficacy in the treatment group (76.7%) was significantly different from that in the control group (46.1%)(P<0.01). In this study, adverse effects of pregabalin were mainly manifested as dizziness, drowsiness and peripheral edema, which were dose related.Conclusions It is safe and effective to treat PHN caused by refractory herpes zoster with pregabalin combined with tramadol.

puribalin; tramadol; postherpetic neuralgia; efficacy and safety