COMT Val158 Met基因多态性与恢复期晚发性抑郁症患者脑白质容积的关系

朱建英+++邵永良++任列++沈鑫华

[摘要] 目的 探讨恢复期晚发性抑郁症（RLOD）患者儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）Val158 Met基因多态性与脑区体积、认知功能的关系。 方法 选择2014年5月～2015年5月湖州市第三人民医院收治的符合DSM-Ⅳ重性抑郁障碍诊断标准的RLOD患者32例，按照COMT基因类型，分为Val纯合子等位基因携带者（16例）和Met等位基因携带者（16例），分别檢测认知功能头颅MRI检查。分析人口学资料、HDRS分值和神经心理学测试进行比较；以由中科院自动化研究所研发的半自动影像分析程序计算平均容积值；对携带有Met RLOD者体素集合的平均容积和神经心理学测试结果进行相关分析。 结果 Val纯合子携带者和Met携带者间的数字广度测试的比较差异有统计学意义（P < 0.05）；相对携带Val纯合子基因的RLOD患者，携带Met基因者的左楔前叶脑白质显著缩小（P < 0.001，未校正，体素值>100）；携带Met的RLOD者，其楔前叶脑白质容积同所有神经心理学测试结果间无明显相关性（P > 0.05）。 结论 COMT Val158 Met基因多态性与RLOD患者左楔前叶脑白质容积异常存在关联。

[关键词] 儿茶酚胺氧位甲基转移酶；基因多态性；恢复期晚发性抑郁症；白质；认知功能

[中图分类号] R971.43 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（b）-0124-04

[Abstract] Objective To explore the relationships between COMT Val158 Met gene polymorphism in patients with remitted late-onset depression （RLOD）， volume of the encephalic regions and cognitive functions. Methods From May 2014 to May 2015， in Third Hospital of Huzhou， 32 RLOD patients who met the DSM-Ⅳ criteria for major depressive disorder wre selected. The patients were divided into two groups： 16 patients with Val homozygotes allele carriers and 16 patients with Met carriers according to COMT genotyping of the RLOD patients， and all subjects received the cognitive function test with the neuropsychological battery and the whole brain MRI scan； demographic data， HDRS scores， neural psychology test results were analyzed， a semiautomatic image analysis program developed by Chinese Academy of Sciences Institute of automation were applied to calculate the average volume of brain. Relationships between the average volume of Met allele carriers in RLOD patients and neural psychology test results were evaluated. Results There was significant difference in Digit Span Test between Val homozygotes and Met carriers （P < 0.05）. The white matter volume of left precuneus in RLOD patients with Met carriers was significantly smaller than those with Val homozygotes （P < 0.001， uncorrected， voxel > 100）. There were no significant correlations between the white matter volume of the left precuneus and all neuropsychological tests in RLOD patients with Met carriers （P > 0.05）. Conclusion COMT Val158 Met gene polymorphism is associated with the white matter volume abnormality of left precuneus in the LOD patients.

[Key words] Catechol-o-methyltransferase； Gene polymorphism； Remitted late-onset depression ； White matter ； Cognitive function

晚发性抑郁症患者存在认知损害[1]。Pisljar等[2]发现，恢复期晚发性抑郁症（remitted late-onset depression，RLOD）患者的Stroop词色测验的绝对反应时间显著高于正常对照组。Lim等[3]报告晚发性抑郁症（Late-onset depression，LOD）患者记忆功能和中颞叶、扣带回峡部、楔前叶皮层厚度相关；Hahn等[4]认为未用药晚发性抑郁症患者前后胼胝体的体积较正常对照组小，后胼胝体体积和单词清单记忆，单词清单再认，结构行为得分正相关。Tekin等[5]认为额叶-皮质下神经环路障碍可能是抑郁症认知功能损害的基础；Dalby等[6]发现LOD患者左侧上纵索、右侧胼胝体向前额叶投射的白质纤维束损伤更严重，影响认知和情绪。可见，LOD的认知损害可能存在脑结构影像学方面的改变。有研究认为COMT 158val/val基因型和早发性抑郁症存在关联[7]，但也有认为和抑郁症无关联[8]；与抗抑郁药4～6周疗效不佳关联[9]；Atake等[10]发现COMTval/val基因型抑郁症患者用度洛西汀治疗时去甲肾上腺素能神经元影响更敏感。可以推测，RLOD患者认知功能、脑结构的改变、特定的基因型之间可能存在关联。

1 资料与方法

1.1 一般资料

3选择2014年5月～2015年5月湖州市第三人民医院收治的符合DSM-Ⅳ重性抑郁障碍诊断标准的RLOD患者32例，其中男16例，女16例，平均年龄为（69.98±4.63）岁。所有患者均由2名资深且经验丰富的精神科医师以半结构式访谈的方式对其进行访谈，内容包括医师版的DSM-Ⅳ轴Ⅰ障碍（SCID-Ⅰ）结构式临床访谈[11]。在所有32例患者中，服用舍曲林10例，平均剂量（85.00±24.15）mg/d；帕罗西汀12例，平均剂量（25.83±6.69）mg/d；文拉法辛10例，平均剂量（142.50±42.57）mg/d；所有受试者均为右利手且无表达障碍的汉族。根据COMT基因类型，ROLD患者共分为两组，包括16例Val纯合子等位基因携带者和16例Met等位基因携带者。本研究经医院医学伦理委员会批准，在详细解释研究过程并做充分释疑后，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

纳入标准：①入组前曾经符合DSM-Ⅳ重症抑郁障碍的诊断标准，并缓解超过6个月；②首次发作，且发作年龄为60岁以上；③HDRS<7分，且MMSE>24分；④病程<5年，且评估前停药≥3个月。

排除标准：①合并其他精神疾病，如物质滥用或戒断等；②有原发性神经疾病，如痴呆或脑卒中；③合并损害认知功能的躯体疾病；④有电抽搐治疗经历；⑤T2权重的MRI检查有任何因梗塞灶或其他血管损伤等引发的明显白质变化。

1.2 方法

1.2.1 神经心理学测验 所有受试者均由前述两名精神科医师采用标准化方式对其进行神经心理学评估，包括简易智力状态检查（MMSE）、Rey听说学习测验（RAVLT）、Rey-Osterrieth复合数字测试（CFT），连线测试A和B，数字广度测验，符号数字转换测验和画钟测验。

1.2.2 COMT基因检测 采用聚合酶链反应-限制性片段长度的多态性方法检测患者COMT val158 met突变点基因多态性。COM Tval158 met引物合成参考Daniels等[12]的文献所述方法。

1.2.3 MRI资料获取 General Electric 1.5 Tesla MRI仪对受试者实施检测。以3D扰相梯度回波序列（SPGR）获取全脑的高分辨T1权重轴影像：重复时间=9.9ms，回声时间=2.1 ms；投射角度=15°，获取矩阵=256×192；视野=240 mm×240 mm，厚度=2.0 mm，間隔=0 mm，激发次数=1.0。

1.2.4 影像数据分析 结构性数据分析及萎缩测量采用基于体素形态学方法。所有解剖学数据均由VBM5工具箱以及SPM 5软件包处理，工具箱兼用SPM 5的分割十进制算法和隐马尔科夫随机领域的扩展法。对结构性影像分析则采用VBM 5工具箱，在预处理期间，对灰质影像进行调整以补偿空间常态化效应，之后采用基于体素的分析方法对Val纯合子基因携带RLOD者和非携带者的灰质容积进行比较。在进行脑容积局部改变的组间比较时，采用“two-sample test”，设定阈高为P < 0.001，阈宽>100 mm3（集合距=1 mm×1 mm×1 mm）。

1.3 统计学方法

采用SPSS 10.0统计软件，以独立样本t检验和χ2对组间的人口学资料、HDRS分值和神经心理学测试进行比较，另外，本研究提取了组间显示差异性RLOD者体素集合的平均容积，两者分别携带有Val纯合子和Met，以由中科院自动化研究所研发的半自动影像分析程序计算平均容积值，以Pearson相关对携带有Met RLOD者体素集合的平均容积和神经心理学测试结果进行相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学资料和神经心理学特征

受试者人口学资料和神经心理学特征详见表1。Val纯合子携带者和Met携带者间的数字广度测试存在统计学意义差异（P < 0.05），而两组间在年龄、性别分布、受教育年限，HDRS分值及其他神经心理学测试结果方面差异无统计学意义（P > 0.05）。

2.2 左楔前叶脑白质体积

相对携带Val纯合子基因的RLOD者而言，携带Met基因者的左楔前叶脑白质显著缩小（Z值：5.76；MINI坐标：-8、-59、39，P < 0.001，未校正；体素值：1139）（图1）。对携带Met的RLOD者而言，其楔前叶脑白质容积同所有神经心理学测试结果间无明显相关性（r = -0.151～0.330，P = 0.213～0.967）。

3 讨论

本研究发现，COMTval纯合子携带者和Met携带者间的数字广度测试存在差异。进一步证实了LOD存在认知功能损害。Wang等[13]的研究认为COMT val 158 met基因多态和认知功能无关联性，并且不能解释抑郁症患者认知功能较非抑郁老人差的结果。

楔前叶皮层和皮层下联接非常广泛：顶叶侧面中部、额叶、颞上沟、丘脑、纹状体、屏状核和脑干。功能影像学对正常人的研究提示，楔前叶在视觉空间成像功能、情景记忆提取功能和自我加工操作功能等方面起着重要作用[14]。Lim等[3]、Yin等的研究发现[15]，抑郁症患者存在楔前叶的结构和功能异常。Gunning-Dixon等[16]也发现，老年抑郁症患者存在左侧顶下小叶、楔前叶磁化传递率的下降，提示白质纤维的结构受损；Dalby等[17]发现LOD存在多个脑区深部白质病变（DTI）；Dalby等[6]报告LOD左侧上纵索、右侧胼胝体向前额叶投射的白质纤维束损伤更严重，影响认知和情绪。本研究发现，相对携带Val纯合子基因的ROLD患者，携带Met基因者的左楔前叶脑白质显著缩小。携带Met的晚发性抑郁症患者，其楔前叶脑白质容积同所有神经心理学测试结果间无明显相关性。笔者推测，LOD楔前叶白质容积和基因型存在关联性。

COMT基因编码的是儿茶酚胺氧位甲基转移酶。儿茶酚胺氧位甲基转移酶是儿茶酚胺（包括肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺）的主要代谢酶。人类COMT基因在其第4号外显子存在1个G与A的置换点突变，使其编码的108/158位氨基酸由Val变成Met，导致COMT酶的3～4倍活性改变。当其108/158位氨基酸为Met时，该酶的活性变为不耐热，即使在生理条件下，其活性也大大降低。众所周知，中枢去甲肾上腺素和多巴胺的水平和抑郁关系密切，所以COMT含量或活性异常可能导致抑郁症状[18]。此外，抑郁患者可能存在周围血BDNF水平的降低[19-20]，BDNF通过不同途径调控神经细胞的生存、生长、分化和凋亡，可能会使某些脑区体积缩小。

Kupfer等[21]认为抑郁症的情绪处理、调节系统包括犒赏系统（如杏仁核、腹侧纹状体）；中部前额叶皮层和前扣带回皮层与情绪的自动调节有关；外侧前额叶皮层系统（如腹外侧前额叶皮层和背外侧前额叶皮层）和认知、情绪的自动调节有关。此外，抑郁症患者对负性信息特别敏感，在fMRI研究中表现为杏仁核等部位活动亢进。楔前叶皮层和情景记忆提取、自我加工操作功能有关；且和额叶、纹状体等情绪调节部位存在非常紧密的联系，而不同脑区的连接，白质起到了极期重要的作用，所以，有理由推测，抑郁症患者楔前叶白质容积异常可能和抑郁的发生存在关系。

白质病变往往由小血管的退化所引起，高血压和动脉硬化是重要的危险因素。故有学者[22]认为，脑血管病也许比糖皮质激素介导的脑损害在老年抑郁症的持续认知损害中更重要。这提示临床医师要重视LOD的白質改变。更进一步地，要重视可能导致白质病变的小血管退化的相关因素。这样拓展了LOD的预防、诊断、治疗、康复思路。

本研究仅仅是横断面、非动态的研究，且样本量少，所以结论仅仅是初步的。在晚发性抑郁症的研究中，把认知、结构影像、基因多态结合起来可能是一个研究方向。

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（收稿日期：2017-01-03 本文编辑：苏 畅）