替格瑞洛与氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者PCI围术期高敏C反应蛋白的影响

刘晓雨，贾国伟，孙荣国，马博聪，赵 明，张红斌，张 巍

(沧州市中心医院 内三科，河北 沧州 061000)

替格瑞洛与氯吡格雷对急性冠状动脉综合征患者PCI围术期高敏C反应蛋白的影响

刘晓雨，贾国伟，孙荣国，马博聪，赵 明，张红斌，张 巍

(沧州市中心医院 内三科，河北 沧州 061000)

目的 比较替格瑞洛与氯吡格雷对急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes，ACS)患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interention，PCI)围术期高敏C反应蛋白(hs-CRP)的影响及短期有效性与安全性。方法 选择因ACS入院的患者379例，采用数字随机法分为替格瑞洛组(n=189)和氯吡格雷组(n=190)。两组入院后均给予常规治疗，替格瑞洛组给予负荷剂量180 mg，之后给予标准剂量(90 mg，2次/d)口服治疗。氯吡格雷组给予负荷剂量600 mg，之后给予标准剂量(75 mg， 1次/d)口服治疗。观察PCI围术期hs-CRP和肌钙蛋白I(cTnI)变化及出院3个月后主要不良心脑血管事件(MACCE)及出血事件的发生率。结果 两组一般情况、危险因素、临床资料、临床用药及PCI数据等差异均无统计学意义。术后hs-CRP较术前升高的患者替格瑞洛组63例(33.3%)，氯吡格雷组121例(63.6%)，两组比较差异具有统计学意义(P=0.01)。PCI围术期心肌梗死发生概率替格瑞洛组29例(15.3%)，氯吡格雷组31例(16.3%)，两组比较差异无统计学意义(P=0.796)。对所有患者随访3个月，替格瑞洛组MACCE事件发生率显著低于氯吡格雷组(P=0.033)。而替格瑞洛组与氯吡格雷组出血发生率差异无统计学意义(P>0.05)。结论 相比于氯吡格雷，替格瑞洛可进一步降低ACS的PCI治疗患者围术期hs-CRP升高率，提示替格瑞洛对围术期炎症反应具有更强的抑制作用。

急性冠状动脉综合征； 血腔成形术，经腔，经皮冠状动脉；C反应蛋白质

动脉粥样硬化不稳定斑块破裂、糜烂或出血，继而引起血小板黏附、活动、聚集，形成动脉血栓是导致急性冠状动脉综合征(ACS)的主要原因[1]，经皮冠状动脉介入(PCI)治疗已成为治疗ACS的主要手段之一[2]，但冠状动脉支架植入及冠状动脉缺血再灌注可加重血管炎症反应，炎症在PCI术后并发症及冠状动脉支架再狭窄的发生过程中发挥重要作用[3]。而血小板是炎症介质的重要来源之一，一些研究表明氯吡格雷有一定程度的抗炎作用[4]，替格瑞洛作为一种新型、可逆的P2Y12受体拮抗剂对炎症是否具有抑制作用，相对于氯吡格雷抗炎作用是否更为显著尚不明确，本研究探讨替格瑞洛与氯吡格雷对ACS患者PCI治疗围术期高敏C反应蛋白(hs-CRP)的影响及短期有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择 本研究为前瞻性对照研究，选择2014年1月至2015年6月我院连续收治的ACS行PCI患者379例(包括急性ST段抬高型心肌梗死124例、急性非ST段抬高型心肌梗死和不稳定性心绞痛255例)，男226例，女153例，平均年龄(65.0±6.9)岁。采用数字随机法分为替格瑞洛组(n=189)，男124例，女65例，平均年龄(64.7±8.6)岁和氯吡格雷组(n=190)，男131例，女59例，平均年龄(65.2±7.6)岁。排除标准：①使用替格瑞洛或氯吡格雷的禁忌证；②活动性病理性出血；③既往有出血性脑卒中或中重度肝病的患者；④24小时内行溶栓治疗；⑤需长期应用抗凝药物者；⑥需要透析的患者。

1.2 治疗方法 两组入院后均给予常规治疗(阿司匹林术前300 mg负荷剂量，术后100 mg至术后1年，低分子肝素5 000 U， 2次/d，皮下注射)，替格瑞洛组给予负荷剂量180 mg，之后给予标准剂量(90 mg，2次/d)口服治疗。氯吡格雷组给予负荷剂量600 mg，之后给予标准剂量(75 mg， 1次/d)口服治疗。对患者临床资料进行统计学分析，检测两组术前和术后hs-CRP及心肌肌钙蛋白I(cTnI)的变化情况。

1.3 随访 主要不良心血管事件(MACCE)随访： 对入选患者进行3个月随访(通过住院、门诊及电话等方式)。记录MACCE：包括不稳定性心绞痛、心肌梗死、心力衰竭、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑血管意外及死亡。出血事件：①主要事件/危及生命的出血，包括：颅内出血或临床可见出血(包括影像学诊断)，伴血红蛋白浓度下降≥5 g/dL；②小出血：临床可见出血(包括影响学诊断)，伴血红蛋白浓度下降3～5 g/dL；③轻微出血：临床可见出血(包括影响学诊断)，血红蛋白浓度下降<3 g/dL。相关定义：中国急性ST段抬高型心梗诊断和治疗指南中围术期心肌梗死定义为基线肌钙蛋白正常者在PCI术后，cTnI增高>正常上限5倍；或基线值增高者在PCI术后cTnI≥20%，同时发生：①心肌缺血症状；②心电图缺血改变或新发完全性左束支传导阻滞(LBBB)；③造影示主支或分支阻塞或持续性慢血流或无复流；④新的存活心肌丧失或阶段室壁运动异常的影响学表现[5]。

2 结 果

2.1 相关临床资料 两组性别、年龄、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、多支病变、支架数量、用药情况进行比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组临床资料的比较

注：ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体阻制剂

2.2 hs-CRP及cTnI比较 替格瑞洛组术前hs-CRP为(3.18±3.96) mg/L，术后为(3.20±4.23) mg/L。氯吡格雷组术前hs-CRP为(3.54±5.12) mg/L，术后为(3.69±3.27) mg/L，替格瑞洛组术后hs-CRP较手术前升高的患者为63例(33.3%)，氯吡格雷组121例(63.6%)，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。替格瑞洛组PCI围术期心肌梗死为29例(15.3%)，氯吡格雷组31例(16.3%)，两组比较差异无统计学意义(P=0.796)。

2.3 MACCE事件 随访替格瑞洛与氯吡格雷患者术后3个月MACCE事件，两组共发生MACCE事件11例，替格瑞洛组2例(不稳定性心绞痛1例，TIA 1例)，氯吡格雷组9例(不稳定性心绞痛2例，心肌梗死1例，心力衰竭2例，脑血管意外3例，TIA 1例)，替格瑞洛组MACCE事件显著低于氯吡格雷组(P=0.033)，见表2。

表2 两组MACCE事件比较[例(%)]

2.4 出血事件 两组均无主要出血。小出血主要为上消化道出血，氯吡格雷2例，替格瑞洛1例，两组间差异无统计学意义，经过对症处理后均有好转。

3 讨 论

研究显示PCI术后MACCE的发生与炎症因子水平升高相关[6]，血小板是炎症介质的重要来源之一，其活化后释放出多种炎症介质，炎症因子在不稳定斑块破裂和冠状动脉支架再狭窄形成方面有重要意义[7]。C反应蛋白(CRP)作为一种经典的炎症标志物，其和血管内皮细胞及其他细胞相互作用对炎症反应起到促进作用，导致斑块破裂，致使白细胞黏附、血小板活化、血栓形成，因此CRP已被看做为ACS独立预测因子，hs-CPR更以其较高的敏感度和特异度对于判断炎症反应、对于预测斑块稳定性及心血管事件具有很重要的作用[8]。已有多项研究表明氯吡格雷在抗血小板作用的同时具有抗炎作用，替格瑞洛作为一种新型、可逆的血小板P2Y12受体抑制剂，近年来不断受到关注，我们旨在讨论替格瑞洛与氯吡格雷对ACS患者PCI治疗围术期hs-CRP的影响及短期有效性与安全性分析。

P2Y12是位于多种细胞膜表面的跨膜蛋白，P2Y12受体主要分布在血小板膜，还可表达于炎症细胞，对于炎症细胞的刺激及迁移有重要作用，P2Y12受体抑制剂除抑制血小板激活、黏附、聚集外还具有抗炎特性[9-11]。替格瑞洛作为一种新型、可逆的P2Y12受体血小板抑制剂其抗炎机制可能与抑制一系列炎症信号转到途径有关：①抑制血小板释放炎症介质(5-羟色胺、组胺等)，减轻内皮损伤；②抑制CD40L的表达，CD40L与炎症细胞、内皮细胞及血管平滑肌细胞表面的CD40结合，通过激活蛋白酪氨酸激酶等第二信号系统而最终激活核因子(NF)-κB信号通路，促进动脉粥样硬化发展及斑块破裂；③抑制血小板释放血小板衍生生长因子(PDGF)，减轻平滑肌细胞增殖及向内膜下的迁移[12]。本研究显示替格瑞洛较氯吡格雷进一步降低PCI患者围术期hs-CRP，其可能的原因为：替格瑞洛作为一种新型血小板抑制剂在肠道吸收迅速，生物利用度高，血浆浓度达峰时间在1.5～3小时，半衰期为12小时，服药48小时后血小板聚集率降到最低点，且替格瑞洛为非前体物质，直接作用于P2Y12受体，无须肝代谢激活，其自身以及代谢的一些产物均具有活性，绝大多数是依靠CYP3A4代谢，只有少部分经CYP3A5代谢，其有效性不受肝CYP2C19基因多态性的影响，能够快速强效抑制血小板聚集，进一步抑制炎症因子释放和炎性瀑布反应。另外，替格瑞洛还可以通过提高血液中二磷酸腺苷(ADP)浓度，产生舒张血管和保护内皮作用抑制hs-CRP升高。

本研究显示，替格瑞洛虽可进一步降低围术期hs-CRP，但替格瑞洛组与氯吡格雷组围术期心肌梗死发生率差异无统计学意义。PCI围术期心肌梗死发生率为15%～20%[13]，主要与术中球囊阻塞血管、冠状动脉无复流、支架内闭塞和心肌供血障碍有关。回顾本研究围术期心肌梗死患者手术资料发现，这些患者主要存在手术时间较长，主支血管无复流、术后边支血管存在血流不佳的情况。因此，本研究中患者术后cTnI升高与介入操作有关。

同时，我们对术后3个月患者的MACCE事件进行了随访，发现替格瑞洛组MACCE的发生率显著低于氯吡格雷组(P<0.05)，替格瑞洛组及氯吡格雷组均无MACCE发生，次要出血的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)，结果说明虽然替格瑞洛在抗炎方面优于氯吡格雷，但并不会增加出血的风险。PLATO研究证实：与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有起效更快、作用更强、血小板功能恢复快、出血风险更低的优势，因此可显著降低心肌梗死、血栓形成，心血管原因的死亡[14-15]。国内也有研究表明替格瑞洛在抗血小板聚集方面优于氯吡格雷，但不会增加出血的风险[16]。

综上所述，替格瑞洛较氯吡格雷具有更强的抗炎作用，并且MACCE及出血并发症并无明显增加。虽然替格瑞洛价格较贵，但在降低病死率和复合终点事件方面仍具有成本效益优势[17]。因此，替格瑞洛自2011年以来已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物[18-20]。替格瑞洛于2012年11月在中国获批，已得到中国急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南、非ST段抬高ACS指南及PCI指南的推荐[21-23]。随着替格瑞洛临床应用越来越广泛，其抗炎作用可能成为冠心病潜在的治疗靶点，并将成为介入治疗术后患者治疗的新希望。

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Ticagrelor and clopidogrel on PCI peri-operative hs-CRP in patients with acute coronary syndrome

Liu Xiaoyu，Jia Guowei，Sun Rongguo，Ma Bocong，Zhao Ming，Zhang Hongbin，Zhang Wei

Department of Cardiovascular Medicine，Cangzhou Central Hospital，Cangzhou 061001，China

Zhang Wei，Email: xinnei3ke@163.com

Objective To investigate the effect of ticagrelor and clopidogrel on peri-operative high sense C reactive protein(hs-CRP) and short-term efficacy and safety in patients with acute coronary syndrome(ACS) undergoing percutaneous coronary intervention(PCI). Methods Totally 379 patients with ACS undergoing PCI were randomized into ticagrilor group(n=189) and clopidogrel group(n=190). Ticagrilor group(180 mg loading dose，90 mg maintanining dose，twice daily)and clopidogrel group(600 mg loading dose，75 mg maintanining dose，once daily). Hs-CRP and cTnI were detected in 24 hours before and after PCI procedure. All patients were followed up for three months，and adverse events were observed. Results There were no significant difference in the baseline data between two groups. The ratio of hs-CRP elevation after PCI in ticagrelor group was lower compared with that in clopidogrel group(33.3% vs 63.6%，P<0.01).There was no significant difference in peri-operative myocardial infarction between two groups(15.3% vs 16.3%，P=0.796). In the postoperative one month follow-up， the patients in ticagrelor group showed significantly lower MACCE rate compared with that in clopidogrel group(P=0.033).There was no significant difference in bleeding events between two groups(P>0.05).Conclusion In patients with ACS undergoing PCI， ticagrelor significantly reduces the elevation of hs-CRP during PCI procedure as compared with clopidogrel，which suggests ticagrelor significantly inhibits the inflammation in PCI procedure.

acute coronary syndrome；angioplasty，transluminal，percutaneous coronary；percutaneous coronary artery intervention；C-reactive protein

张巍，Email: xinnei3ke@163.com

R541.4

A

1004-583X(2017)05-0421-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.05.011

2017-02-06 编辑:武峪峰