研究奥美拉唑、雷贝拉唑对消化性溃疡患者的抑酸效应及与CYP2C19基因多态性的关系

刘群

【摘要】 目的 分析探討奥美拉唑、雷贝拉唑对消化性溃疡患者的抑酸效应及与细胞色素P450酶2C19（CYP2C19）基因多态性的关系。方法 84例消化性溃疡患者， 按照双盲法随机分为奥美拉唑组和雷贝拉唑组， 各42例， 奥美拉唑组采用奥美拉唑治疗， 雷贝拉唑组采用雷贝拉唑治疗。对比观察两种药物24 h抑酸情况， 同时采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）技术测定CYP2C19基因型。结果 奥美拉唑组不同CYP2C19基因型24 h抑酸效应、抑酸持续时间比较差异有统计学意义（P<0.05）；而雷贝拉唑组抑酸效应、抑酸持续时间、pH值均显著优于奥美拉唑组， 差异有统计学意义（P<0.05）。夜间酸突破多发生在夜间20：00后， 奥美拉唑组发生19例（45.2%）， 雷贝拉唑组发生22例（52.4%）； 雷贝拉唑组pH值为（2.16±0.71）， 高于奥美拉唑组的（1.16±0.33）， 差异有统计学意义（P<0.05）；雷贝拉唑组持续时间为（2.15±1.13）h， 低于奥美拉唑组的（3.10±1.15）h， 差异有统计学意义（P<0.05）。结论 奥美拉唑抑酸效应受CYP2C19基因多态性影响大， 雷贝拉唑抑酸效应几乎不受影响， 雷贝拉唑抑酸效应显著优于奥美拉唑。

【关键词】 消化性溃疡；抑酸效应；奥美拉唑；雷贝拉唑；细胞色素P450酶2C19；基因多态性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.33.023

Research of acid-suppression effect by omeprazole and rabeprazole for peptic ulcer patients and its relationship with CYP2C19 gene polymorphism LIU Qun. Department of Gastroenterology and Nephrology， Shenyang 242 Hospital， Shenyang 110034， China

【Abstract】 Objective To analyze and investigate acid-suppression effect by omeprazole and rabeprazole for peptic ulcer patients and its relationship with cytochrome P450 2C19（CYP2C19） gene polymorphism. Methods A total of 84 patients with peptic ulcer were randomly divided into omeprazole group and rabeprazole group， with 42 cases in each group. The omeprazole group received omeprazole for treatment， and the rabeprazole group received rabeprazole for treatment. Comparative observation was made on 24 h acid-suppression statas between the two drugs， along with polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism （PCR-RFLP） for CYP2C19 genotype detection. Results The omeprazole group had statistically significant difference of 24 h acid-suppression effects and duration by different CYP2C19 genotypes （P<0.05）. The rabeprazole group had obviously better acid-suppression effect， duration and pH value than the omeprazole group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Main occurrence time of nocturnal acid breakthrough was after 20：00， and there were 19 cases in the omeprazole group （45.2%） and 22 cases in the rabeprazole group （52.4%）. The rabeprazole group had higher pH value as （2.16±0.71） than （1.16±0.33） in the omeprazole group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. The rabeprazole group had shorter duration as （2.15±1.13） h than （3.10±1.15） h in the omeprazole group， and the difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Omeprazole for acid-suppression is significantly affected by CYP2C19 gene polymorphism， while acid-suppression effect by rabeprazole generally shows no sign of influence. Rabeprazole provides more excellent acid-suppression effect than omeprazole.

【Key words】 Peptic ulcer； Acid-suppression effect； Omeprazole； Rabeprazole； Cytochrome P450 2C19； Gene polymorphism

消化性溃疡是临床上最为常见的一种消化系统疾病， 发病率、复发率较高， 并且可发生较为严重的并发症。当前质子泵制剂是治疗消化性溃疡最有效的一类药物[1]。近年来发现， 质子泵抑制剂代谢对肝脏细胞色素P450酶系（CYPs）高度依赖， 药动学、药效学等受到基因多态性的影响[2， 3]。基于此， 本研究对84例消化性溃疡患者分别采用奥美拉唑与雷贝拉唑治疗， 分析探讨了奥美拉唑、雷贝拉唑的抑酸效应及与CYP2C19基因多态性的关系。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 随机选择本院2015年5月～2016年5月收治确诊接受治疗的消化性溃疡患者84例为研究对象， 全部患者都通过内镜诊断确诊为消化性溃疡， 符合《实用内科学》消化性溃疡诊断标准[4]， 溃疡均为活动期， 均未进行过质子泵抑制剂治疗， 溃疡直径在0.3～2.0 cm。按照双盲法将患者随机分为奥美拉唑组和雷贝拉唑组， 各42例。奥美拉唑组男28例， 女14例；年龄20～65岁， 平均年龄（36.3±9.6）岁；胃溃疡15例， 十二指肠溃疡27例。雷贝拉唑组男29例， 女13例；年龄20～65岁， 平均年龄（36.8±9.4）岁；胃溃疡16例， 十二指肠溃疡26例。两组患者性别、年龄与溃疡类型等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 方法

1. 2. 1 表型分型 采集患者3 ml外周静脉血， 置入EDTA抗凝管， 根据DNA提取试剂盒提取基因组DNA， 采用RFLP-PCR测定CYP2C19基因型， 分为强代谢型（EM， CYP2C19*1/*1）、中代谢型（IM， CYP2C19*1/*2、 CYP2C19*1/*3）和弱代谢型（PM， CYP2C19*2/*2、 CYP2C19*2/*3和CYP2C19*3/*3）。

1. 2. 2 用药方法 全部患者禁食>12 h， 次日早晨给予患者奥美拉唑或雷贝拉唑口服。奥美拉唑组：给予奥美拉唑肠溶胶囊口服， 20 mg， q.d.；雷贝拉唑组给予雷贝拉唑肠溶胶囊口服20 mg， q.d.；对全部患者胃内pH（便携式pH监测仪）进行24 h监测， 首次检查前空腹12 h， 于8：00插管记录1 h基础pH， 9：00给药， 插管6 h后进食午餐， 次日晨9：00拔管。

1. 3 观察指标 观察两组患者的抑酸持续时间（患者胃内pH>4的持续时间）、抑酸效应（胃内pH>4以上的总时间所占监测时间的比例）、pH值、夜间酸突破作用（服药后， 夜间睡眠12 h内患者胃内pH<4的总时间>60 min的情况）。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者不同CYP2C19基因型24 h抑酸情况 奥美拉唑组：强代谢型（18例）、中代谢型（17例）、弱代谢型（7例）；胃pH>4总时间分别为（7.3±2.2）、（9.2±2.4）、（10.7±

2.4）h；胃pH>4时间所占的比例分别为（32.6±12.2）%、（40.3±

14.9）%、（48.8±10.4）%；pH值分别为（3.93±0.82）、（3.96± 0.90）、（4.07±0.50）。雷贝拉唑组：强代谢型（17例）、中代谢型（19例）、弱代谢型（6例）；胃pH>4总时间分别为（12.4±1.8）、（13.4±1.6）、（14.0±1.5）h；胃pH>4时间所占的比例分别为（56.4±10.5）%、（58.3±13.6）%、（60.7±12.4）%；pH值分别为（4.96± 0.73）、（4.98±0.68）、（4.87±0.70）。奥美拉唑组不同CYP2C19基因型24 h抑酸效应及抑酸持续时间比较差异有统计学意义（P<0.05）， 雷贝拉唑组比较差异无统计学意义（P>0.05）；雷贝拉唑组抑酸持续时间、抑酸效应、pH值均显著优于奥美拉唑组， 差异有统计学意义（P<0.05）。

2. 2 两组患者夜间酸突破作用 夜间酸突破多发生在夜间20：00后， 奥美拉唑组发生19例（45.2%）， 雷贝拉唑组发生22例（52.4%）， 发生液间酸突破作用患者中雷贝拉唑组pH值（2.16±0.71）高于奥美拉唑组（1.16±0.33）， 差异有统计学意义（P<0.05）；雷贝拉唑组持续时间为（2.15±1.13）h， 低于奥美拉唑组的（3.10±1.15）h， 差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

临床上对消化性溃疡的治疗应用最早且最广泛和有效的药物为奥美拉唑， 但在不同个体中应用的疗效存在差异， 部分患者即便使用最大耐受剂量也无法有效控制病情， 且复发率高[5]。由于奥美拉唑的代谢对肝内CYP2C19高度依赖， 而CYP2C19基因存在多态性， 其中强代谢型代谢作用最强， 因此可使药物快速的代谢， 而弱代谢型代谢作用若， 药物代谢缓慢， 尽管对消化性溃疡的疗效并无影响麻烦易发生药物积累， 引发不良反应[2， 3]。诸多研究指出， 奥美拉唑等第一代质子泵制剂治疗消化性溃疡的疗效大相径庭， 主要是受到遗传因素， 即CYP2C19基因多态性影响[6-10]。

雷贝拉唑属于第二代质子泵抑制剂， 可有效抑制胃酸的分泌， 其主要经非酶途径进行代谢， 生成雷贝拉唑硫醚， 只有少部分经过CYP2C19与CYP3A4代谢， 当前对CYP2C19基因多态性影响雷贝拉唑的疗效的影响并无定论[11-18]。西娜等[5]研究显示， 对Hp阳性胃溃疡患者采用雷贝拉唑四联疗法治疗， 治愈率达到72.62%， Hp根除率达到95.23%， 并且疗效受CYP2C19基因多态性影响程度小， 疗效比奥美拉唑四联疗法更加稳定可靠。基于此本科开展此次研究， 探讨了奧美拉唑与雷贝拉唑的乙酸效应及受CYP2C19基因多态性的影响， 结果显示奥美拉唑组不同CYP2C19基因型抑酸效应抑酸持续时间比较差异有统计学意义（P<0.05）， 雷贝拉唑组比较差异均无统计学意义（P>0.05）；雷贝拉唑组抑酸持续时间、抑酸效应、pH值均显著优于奥美拉唑组， 差异有统计学意义（P<0.05）；此外， 本研究结果提示雷贝拉唑对夜间酸突破的作用更强， 可缩短夜间酸突破的时间。

综上所述， 奥美拉唑抑酸效应受CYP2C19基因多态性影响大， 雷贝拉唑抑酸效应几乎不受影响， 雷贝拉唑抑酸效应显著优于奥美拉唑， 因此雷贝拉唑用于临床治疗消化性溃疡更具有价值。

参考文献

[1] 张宇光， 孙艳荪， 周晓初， 等. CYP2C19基因多态性对胃溃疡患者抗Hp治疗的影响. 成都医学院学报， 2013， 8（3）：310-312.

[2] 任凌雁， 袁军， 陈琨， 等. 消化道溃疡患者奥美拉唑代谢相关基因CYP2C19的多态性分布. 贵阳医学院学报， 2015， 40（10）： 1051-1053.

[3] 梁艳， 刘振华， 白清清， 等. CYP2C19基因型与奥美拉唑治疗消化道溃疡疗效的相关性. 武警医学， 2014， 25（2）：142-147.

[4] 陈濒珠.实用内科学.北京：人民卫生出版社， 2002：1565-1579.

[5] 西娜， 赵冠人， 王雪明， 等. CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑与奥美拉唑四联治疗幽门螺杆菌阳性胃溃疡疗效的影响. 临床药物治疗杂志， 2015， 13（5）：36-40.

[6] 牛春燕， 罗金燕， 木尼拉， 等. CYP2C19基因多态性与质子泵抑制剂对消化性溃疡患者抑酸效应的关系. 世界华人消化杂志， 2007， 15（19）：2151-2155.

[7] 牛春燕， 罗金燕， 李瑞玲， 等. CYP2C19基因多态性与雷贝拉唑及奥美拉唑在健康人中的药动学. 中国新药杂志， 2004， 13（5）：458-461.

[8] 牛春燕， 罗金燕， 王学勤， 等. CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑及埃索美拉唑抑酸效应的影响. 中国临床医学， 2004， 11（6）：1002-1004.

[9] 张磊. CYP2C19和IL-1基因多态性对PPIs治疗消化性溃疡的影响及雷贝拉唑肝肠首过效应的初步研究. 安徽医科大学， 2009.

[10] 姜英杰. 雷贝拉唑与奥美拉唑三联疗法根除幽门螺杆菌疗效及其与CYP2C19基因多态性的关系. 广州医学院， 2004.

[11] 胡祥鹏. CYP2C19基因多态性对奥美拉唑药代动力学和药效学影响的研究. 安徽医科大学， 2006.

[12] 胡咏梅. CYP2C19基因多态性对雷贝拉唑、奥美拉唑药代动力学和药效学影响的研究. 安徽医科大学， 2005.

[13] 张林. CYP2C19基因多态性分析及其与奥美拉唑疗效关系的临床研究. 吉林大学， 2004.

[14] 梁艳. CYP450基因多态性分析及CYP2C19与消化道溃疡患者奥美拉唑疗效的相关性研究. 河北医科大学， 2013.

[15] 孙健. 雷贝拉唑在国人不同CYP2C19基因型个体内的药动学. 郑州大学， 2005.

[16] 陈东燕， 吴子刚， 林煜光， 等. CYP2C19基因多态性对埃索美拉唑三联疗法根除幽门螺杆菌疗效的影响. 国际消化病杂志， 2011， 31（3）：177-180.

[17] 周学琴， 段丽芳， 张耀东， 等. CYP2C19基因多态性对奥美拉唑临床疗效的研究进展. 中国药物应用与监测， 2010， 7（1）：55-57.

[18] 彭瑞光. 奧美拉唑与CYP2C19基因多态性及其药物相互作用. 泸州医学院学报， 2010， 33（6）：718-720.

[收稿日期：2016-11-16]