叶酸联合维生素E治疗缺血性脑卒中合并高同型半胱氨酸血症患者预后的影响

刘淼++张鹏+++张伟

[摘要] 目的 研究叶酸联合维生素E治疗对缺血性脑卒中合并高同型半胱氨酸血症（hHcy）患者预后的影响。方法 选取2015年7月～2016年10月大同市第五人民医院神经内科收治的120例缺血性脑卒中合并hHcy患者，按照区组随机化随机分为对照组、叶酸组、维生素E组及叶酸联合维生素E组，每组各30例。所有患者在治疗前及治疗后1个月和3个月化验血浆型半胱氨酸（Hcy）水平，在治疗前及治疗后第7天和1个月进行NIHSS评分，分析各组患者血浆Hcy水平及NIHSS评分的变化。 结果 治疗后1个月及3个月，对照组及维生素E组患者血浆Hcy水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05），而叶酸组及叶酸联合维生素E组患者血浆Hcy水平较治疗前明显降低（P < 0.05）。治疗后第7天及1个月，叶酸组较对照组患者NIHSS评分差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后第7天，维生素E组及叶酸联合维生素E组患者NIHSS评分较对照组明显降低（P < 0.05）；治療后1个月，叶酸联合维生素E组患者NIHSS评分较对照组明显降低（P < 0.05）。 结论 叶酸联合维生素E可以改善缺血性脑卒中合并高同型半胱氨酸血症患者的早期预后，其机制可能与抗氧化剂维生素E抑制Hcy的氧化损伤有关。

[关键词] 维生素E；高同型半胱氨酸血症；缺血性脑卒中；预后

[中图分类号] R741 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）04（b）-0069-04

[Abstract] Objective To study the effect of folic acid plus vitamin E on prognosis of ischemic stroke patients with hyperhomocysteinemia（hHcy）. Methods From July 2015 to October 2016， 120 ischemic stroke patients with hHcy in Department of Neurology， the fifth people hospital of Datong were selected，and randomly divided into control group， folic acid alone group， vitamin E alone group and folic acid plus vitamin E group according to the block randomization， with thirty cases in every group. The level of Hcy was detected before treatment， 1 month and 3 months after treatment， and NIHSS scores were recorded before treatment， 7 days and 1 month after treatment， the difference of Hcy level and NIHSS scores among all groups were analysed. Results 1 month and 3 months after treatment， plasma Hcy level was unchanged in the control group and vitamin E alone group （P > 0.05）， while the plasma Hcy level in the folic acid alone group and folic acid plus vitamin E group were decreased significantly（P < 0.05）. 7 days and 1 month after treatment， there were no differences in the NIHSS scores between folic acid alone group and control group （P > 0.05）. 7 days after treatment， compared with control group， the NIHSS scores of the vitamin E alone group and folic acid plus vitamin E group were decreased （P < 0.05）. 1 month after treatment， compared with control group， the NIHSS scores of the folic acid plus vitamin E group were decreased （P < 0.05）. Conclusion Folic acid combine with vitamin E can improve the early prognosis of ischemic stroke patients with hHcy， and the mechanism may be associated with the antioxidant vitamin E inhibiting oxidative stress of Hcy.

[Key words] Vitamin E； Hyperhomocysteinemia； Ischemic stroke； Prognosis

高同型半胱氨酸血症（hHcy）已被证实是缺血性脑卒中的独立危险因素[1-2]。通过叶酸、维生素B12、维生素B6等B族维生素的补充可以降低患者的血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平，但研究表明，仍有部分患者的hHcy未能得到改善，因此积极寻找其他有效降低血浆Hcy水平及其损伤作用的有效措施意义重大[3]。人体血浆Hcy的代谢途径中涉及多个氧化还原反应，且大量研究证实，Hcy对中枢神经系统的损伤机制与氧化应激反应密切相关[4-6]。故本研究着眼于叶酸联合天然抗氧化剂维生素E在Hcy代谢及作用机制中的作用，旨在进一步探讨对缺血性脑卒中合并hHcy患者的有效治疗措施。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月～2016年10月大同市第五人民医院（以下简称“我院”）神经内科收治的120例缺血性脑卒中合并hHcy患者，其中男71例，女49例，平均年龄为（63.0±10.3）岁。患者按照区组随机化法随机分为对照组、叶酸组、维生素E组、叶酸联合维生素E组，每组30人。随访过程中，叶酸组、维生素E组、叶酸联合维生素E组各有1名患者退出试验。各组患者的年龄、性别分布以及患高血压病、糖尿病比例比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。各组患者的基本临床及人口学特征见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准。所有患者签署知情同意书。

本研究患者的hHcy是指血浆Hcy浓度>15 μmol/L，且≤60 μmol/L。缺血性脑卒中诊断符合全国第四届脑血管病会议缺血性脑血管病的诊断标准[7]，并行头颅CT和/或MRI检查证实，且此次发病前无因脑血管病或其他原因导致的明显神经功能缺失，此次发病不超过72 h。记录所有患者的性别、年龄、高血压史、糖尿病病史，进行神经系统全面体检。合并严重心、肝、肾、胃疾病、其他神经系统疾病以及昏迷者予以排除，合并必须给予叶酸、维生素E治疗疾病者予以排除。

1.2 治疗方法

对照组给予缺血性脑卒中的常规治疗；叶酸组采用常规治疗+叶酸片，5 mg，qd，po；维生素E组采用常规治疗+维生素E胶丸，0.1 g，bid，po；叶酸联合维生素E组采用常规治疗+叶酸片，5 mg，qd，po+维生素E胶丸，0.1 g，bid，po。叶酸片由海南制药厂生产提供，生产批号150604；维生素E胶丸由常州制药厂生产提供，生产批号14102513。缺血性脑卒中的常规治疗不包含各种抗氧化剂的应用（如依达拉奉注射液）。

1.3 血浆Hcy的测定及分析方法

患者于入院后次日晨起空腹取肘静脉血3 mL用于测定血浆Hcy水平。抽取血样后以EDTA抗凝，充分摇匀，常温放置，1 h内离心，3000 r/min，离心半径15 cm，离心10 min，抽取上清液用于测定，应用日立7600-020自动化分析仪采用循环酶法测定。Hcy试剂盒由上海康成生物工程有限公司提供。各组患者于治疗后1个月及3个月时同上法测定血浆Hcy水平。

1.4 NIHSS评分及分析方法

美国国立卫生院神经功能缺损量表（NIHSS）[8]是一种简洁、方便、可靠的神经功能检查量表。本研究对患者在治疗前及治疗后第7天及1个月时分别进行NIHSS评分并记录。分别计算各患者治疗前和治疗后第7天以及治疗前与治疗后1个月NIHSS评分的差值，通过比较各组患者治疗前后NIHSS评分差值的变化，来评估患者神经功能缺损的改善程度，认为差值越大提示预后越好。

1.5 随访与失访

所有患者出院后，每半个月到1个月通过电话和约诊进行随访，随访内容主要包括指导患者日常功能训练、监督用药依存性、进行血浆Hcy检测和NIHSS评分。随访过程中有3名患者因服药依存性差或患其他新发疾病而于随访1个月后退出试验（叶酸组、维生素E组及叶酸联合维生素E组各1名）。

1.6 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血浆Hcy水平比较

治疗前，各组Hcy水平差异无统计学意义（P > 0.05）。在治疗后1个月及3个月，对照组及维生素E组血浆Hcy水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；而叶酸组及叶酸联合维生素E组患者血浆Hcy水平较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图1。

2.2 各组NIHSS评分比较

治疗后第7天及1个月，叶酸组患者治疗前后NIHSS评分的差值与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）治疗后第7天，维生素E组及叶酸联合维生素E组患者治疗前后NIHSS评分的差值比对照组明显增大，即维生素E组及叶酸联合维生素E组患者NIHSS评分较对照组明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗后1个月，叶酸联合维生素E组患者治疗前后NIHSS评分的差值较对照组明显增大，即叶酸联合维生素E组患者NIHSS评分较对照组明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见图2。

3 讨论

缺血性脑卒中是中枢神经系统最常见的高致残率、高致死率、高复发率的疾病[9]。临床上缺血性脑卒中的病因治疗主要是针对可能存在的危险因素进行积极有效的控制和干预。越来越多证据表明，与常规危险因素一样，hHcy已成为缺血性脑血管病的独立危险因素，并且血浆Hcy浓度是血管疾病风险的独立递增标志，血浆Hcy每降低3 μmol/L，卒中风险下降约19%[10-11]。因此，积极有效降低血浆Hcy水平是缺血性脑血管病防治的重要途径。

Hcy是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代謝过程中产生的重要中间产物。正常情况下，血Hcy在体内从S-腺苷基蛋氨酸透过两个反应步骤途径形成，并能通过回转成蛋氨酸，或经过转硫途径转为半胱氨酸或牛磺酸而分解代谢，从而维持在较低的浓度水平。血Hcy的代谢途径中涉及环节多而复杂，其任一环节出现异常均可能诱发hHcy。生活中由于环境、饮食、药物、疾病或遗传等各种因素的影响而出现的血Hcy浓度持血续高于正常值高限，即为hHcy[12-13]。目前国内公认的hHcy为血浆Hcy浓度大于15 μmol/L[14-15]。

研究数据证实，补充叶酸、维生素B6和维生素B12等B族维生素可有效降低血浆Hcy水平[16-17]。但有学者提出，补充B族维生素似乎仅对因营养因素所致的hHcy有效，对遗传性因素（如酶缺陷、基因突变）所致的hHcy疗效不确定。Hcy在体内的主要转化途径是叶酸循环途径，而该途径的的限速酶为5，10-甲基四氢叶酸还原酶，该还原酶功能的异常与Hcy水平升高相关联；同时研究表明，hHcy主要是通过激活氧化应激反应引起血管内皮损伤、促进氧化低密度脂蛋白形成以及促进血浆纤维蛋白原对纤维蛋白酶的抵抗等增加脑血管病事件的风险[4，18]。因此本研究着眼于抗氧化剂的应用能否降低血浆Hcy水平并阻滞其氧化应激损伤，从而改善缺血性脑卒中的预后。

观察性研究发现急性脑卒中患者有更高水平的血浆Hcy水平，而各种抗氧化剂的浓度却明显减低[19]。维生素E是天然的抗氧化剂，广泛应用于实验室及临床的有关氧化还原作用的研究。实验室研究证实，在未成年大鼠中，给予维生素E治疗可以降低酒精诱导的血浆Hcy水平；添加维生素E可减少酒精所致的氧化应激损伤，保护中枢神经系统功能[20]。对成年大鼠的研究显示，预先给予维生素E和维生素C等抗氧化剂，可以有效阻止因Hcy注射引起的记忆力障碍[21]。因此推测，在缺血性脑卒中患者中，维生素E也可能通过降低高Hcy水平或抑制Hcy氧化应激反应而保护中枢神经系统免受损伤。

本研究以合并hHcy的缺血性脑卒中病患者为研究对象，探讨天然抗氧化剂维生素E对该类患者Hcy代谢及作用机制的影响。本研究发现维生素E不能降低血浆Hcy水平，但积极给予维生素E治疗却能改善缺血性脑卒中合并hHcy患者的早期预后。这提示抗氧化剂维生素E虽然不能促进血浆Hcy的代谢，但可能通过阻断Hcy的氧化应激反应发挥有益作用，对合并hHcy的缺血性脑卒中患者联合应用叶酸及维生素E可能使患者早期和远期获益更大，这也与近期某些大型临床研究结果相一致[22]。

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（收稿日期：2017-01-09 本文編辑：李岳泽）