土三七致肝小静脉闭塞症9例临床分析

2017-05-31吴玉华武谦虎

中国医药导报 2016年35期

吴玉华++武谦虎

[摘要] 本文回顾性分析了江苏省镇江市第三人民医院近5年发生的9例土三七致肝小静脉闭塞症，其中男5例，女4例，年龄23～73岁，平均（57.89±15.79）岁。9例患者中，原发疾病均为骨伤科疾病，伴有慢性肝病者5例。所有患者均为自行服用土三七。发病时间为用药后1周～2年。临床主要表现为腹胀、腹痛、腹水、肝大、黄疸等不同程度的肝功能损伤。实验室检查以肝功能和凝血功能指标异常为主，全部病例均经CT选择性肝静脉造影或病理检查确诊。经停药与保肝等对症治疗，1例治愈，7例好转，1例死亡。提醒临床上应高度重视土三七致肝小静脉闭塞症的这种严重不良反应。

[关键词] 土三七/菊三七；肝小静脉闭塞症；药物不良反应；药源性疾病

[中图分类号] R97 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（b）-0161-04

Clinical characteristics of hepatic veno-occlusive disease by senecio chrysanthemoides：analysis of 9 cases

WU Yuhua WU Qianhu

Office of Drug Clinical Trial Institutions， the Third People′s Hospital of Zhenjiang City， Jiangsu Province， Zhenjiang 212000， China

[Abstract] This article retrospectively analyzes 9 patients with hepatic veno-occlusive disease induced by senecio chrysanthemoides in the recent 5 years in the Third People′s Hospital of Zhenjiang City， Jiangsu Province. Among them 5 are males， and 4 are females， and they are aged from 23 to 73 with the average of （57.89±15.79） years. All of the 9 patients′ primary diseases are orthopedic problems and 5 patients have chronic hepatic diseases. All patients take the drugs by themselves. The time of onset is 1 week to 2 years after taking the drugs. The main clinical manifestations are abdominal distention， abdominal pain， ascites， hepatomegaly， jaundice and different degrees of liver damage. Laboratory examination mainly showes abnormal liver function and abnormal blood coagulation function. All the cases are diagnosed via CT selective hepatic vein angiography or pathological examination. After the drugs withdrawal and supportive liver protection treatments， 1 patient is cured， 7 are improved， and 1 died. It is a reminder that clinical practice should pay high attention to the serious adverse reaction of hepatic veno-occlusive disease induced by senecio chrysanthemoides.

[Key words] Senecio ehrysanthemoides/Herba gynurae segeti； Hepatic veno-occlusive disease； Drug adverse reaction； Drug induced disease

肝小靜脉闭塞症（HVOD），又称窦状隙梗阻综合征，为肝循环的非血栓性梗阻，伴有肝小叶中心性窦状隙纤维化及常见肝小静脉的纤维化狭窄或者闭塞。临床出现肝脏肿大、疼痛、腹水等，半数以上患者经及时治疗可以康复，20%的患者死于肝衰竭，少数患者发展为肝硬化门脉高压[1-2]。HVOD在我国为较少见的稀有疾病，但近十年来，土三七所致HVOD病例报告屡有报道，虽然报道总病例数不多，但大多较为严重，治疗十分困难。现将江苏省镇江市第三人民医院（以下简称“我院”）近5年收治的服用土三七所致HVOD病例报告如下，以期临床关注和重视土三七所致这种严重药物不良反应。

1 病例资料

1.1 资料来源

选取我院2011年1月～2015年12月住院确诊和治疗的9例HVOD患者。

1.2 诊断标准和方法

1.2.1 诊断标准 ①黄疸；②肝脏肿大和/或肝区疼痛；③腹水、水钠潴留，未知原因的体重增加到基础值的2%以上。患者具备以上3项中的2项，且排除其他原因的肝损害。肝穿刺活检及选择性肝静脉造影为确诊的金标准[3-4]。

1.2.2 诊断方法在入院常规查体基础上进行肝功能、肾功能、血常规、B超等检查，全部病例均经CT选择性肝静脉造影或病理检查确诊。

1.3 一般情况

1.3.1 患者年龄与性别 9例患者年龄23～73岁，平均（57.89±15.79）岁，其中男5例，女4例。

1.3.2 原发疾病 9例土三七致HVOD的病例中，原发疾病为骨伤科疾病（如腰疼、腿疼、风湿性关节炎等）9例，其中伴有慢性肝病5例（慢性病毒性肝炎3例、酒精性肝病1例、血吸虫性肝硬化1例）。

1.3.3 给药方法与剂量所有病例均有服用土三七史，绝大多数给药方法为泡酒饮用。每日剂量3～30 g，给药时间2周～3年。

1.3.4 发病时间土三七致HVOD发病时间在用药后1周～2年，以1～3个月较为多见。

1.4 临床表现

主要临床表现包括肝脏肿大、腹水和黄疸。发病前多数患者可有胃肠道、呼吸道和全身症状，急性期起病急骤，上腹剧痛、腹胀、肝脏迅速肿大、压痛、腹水可伴有食欲减退、恶心、呕吐等症状，黄疸、下肢水肿较少见。亚急性期的特点是持久性肝脏肿大、反复出现腹水；慢性期以门脉高压为主要表现，与其他类型的肝硬化相同。

1.5 实验室检查

总胆红素升高者7例，检测值为14.30～91.50 μmol/L，平均（37.33±23.75）μmol/L；直接胆红素升高者8例，检测值为6.00～49.70 μmol/L，平均（15.83±13.31）μmol/L；丙氨酸氨基转移酶升高5例，检测值为21～1143 U/L，平均（241.44±370.94）U/L；天冬氨酸氨基转移酶升高者8例，检测值为35～845 U/L，平均（214.44±259.28）U/L；碱性磷酸酶升高者7例，检测值为99～318 U/L，平均（187.00±77.39）U/L；凝血酶原时间延长者4例，检测值为12.8～21.8 s，平均（17.90±3.06）s；血小板计数降低者4例，检测值为（33～165）×109/L；平均（104.22±53.51）×109/L。

1.6 影像学检查

9例患者中有7例治疗前后行腹部CT平扫。治疗前检查大多显示腹水，肝脏肿大、淤血，肝实质有不均匀密度降低，脾脏密度多正常，脾脏增大。患者增强动脉期显示：肝内有紊乱网状血管，肝总动脉略有增粗，肝脏显示地图状增强；门静脉期：显示病变主要在右肝，呈斑片状，有地图状密度改变，肝静脉、下腔静脉肝内段变细。治疗后CT图示有明显好转。见图1。

1.7 病理学检查

9例患者中有2例进行肝穿刺活检。其中1例为急性期病理表现，镜下可见：中央静脉及小叶下静脉内皮细胞肿胀明显、管腔缩小，周围肝窦扩张、淤血，红细胞外渗现象明显；肝细胞不同程度液化性坏死，残余肝细胞肿胀变性；汇管区少量慢性炎性细胞浸润。另1例为亚急性期病理表现，镜下可见：中央静脉及小叶下静脉内皮增厚、纤维化；肝窦扩张、淤血，肝索挤压、萎缩；肝细胞可见点状或碎片状坏死。

以上HVOD的病例，结合了患者病史、临床表现、实验室检查资料等综合分析，并进行了影像学或病理学检查手段，排除其他疾病如布-加综合征（BCS）、移植性抗宿主病或其他用药可能导致该病的发生。

1.8 治疗与转归

1.8.1 治疗 ①立即停止服用土三七。②积极保护肝肾功能，退黄，利尿：保肝采用硫普罗宁、还原性谷胱甘肽、甘草酸二胺、水飞蓟宾葡甲胺片、多烯磷脂酰胆碱等静脉滴注或口服；护肾采用金水宝胶囊口服；腹腔积液量多且较顽固时，在用利尿药基础上补充人血白蛋白维持血浆渗透压；积极防治感染，对合并感染者，应用左氧氟沙星、头孢哌酮舒巴坦或头孢他定；间断吸氧；应用促进肝细胞再生药物，如促肝细胞生长因子、肝水解肽等，以促肝细胞生成。③改善肝脏微循环：根据患者病情，选用丹参、前列地尔或山莨菪碱等治疗。④抗凝治疗：早期用华法林或肝素钠抗凝治疗，以减轻HVOD淤血症状。

1.8.2 转归治疗后治愈1例，好转7例，死亡1例（病情加重自行出院，放弃治疗后死亡）。

2 讨论

2.1 相关因素

2.1.1 药物因素土三七为菊科植物菊三七[Gynura segetum（Lour.）Merr.]的根，故又名菊三七。《中藥大辞典》记载该药有破血散瘀、止血、消肿的功效[5]。土三七内含吡咯烷类生物碱成分如含菊三七碱甲、菊三七碱乙等。毒理学研究表明，土三七可损伤肝窦和肝小静脉内皮细胞，出现肝小静脉管腔狭窄，血流障碍，损伤肝细胞，使肝脏纤维化组织增生，引起肝硬化，其肝损害程度与摄入总量和人体对其的敏感性密切相关[6]。另有研究认为，土三七所含的双稠吡咯生物碱能降低肝细胞RNA酶活性，减少RNA合成，使DNA横向断裂，从而导致肝细胞坏死[7]。由于吡咯烷类生物碱中的吡咯里西啶生物碱或双稠吡咯生物碱具有更大的肝毒性，这类中草药有款冬花、泽兰、佩兰、软紫草、硬紫草、千里光等，如果土三七与这些中草药合并使用，将会加重肝损害程度。

本文收集病例资料显示，土三七服用时间较长（2周～3年），大多在半年以上，总摄入量较大（大多在数千克以上），且主要采用泡酒服，由于酒精的肝毒性，可能会增加引发本病概率。

2.1.2 原发疾病因素 9例中原发疾病均为骨伤科疾病，其中慢性肝病5例（慢性病毒性肝炎3例、酒精性肝病1例、血吸虫性肝硬化1例），而且病情较为严重。提示HVOD与原患慢性肝病的关联性值得注意。

根据以上病例相关因素及临床已经报道病例资料分析[8-23]，笔者认为，影响土三七致HVOD发病及预后的主要相关因素有：原患基础疾病、总摄入药量、服药方法、服药时间、病情是否轻重、治疗的时间与采取手段是否及时等。而衡量HVOD患者病情轻重，主要参考患者体重是否增加、胆红素水平、外周是否有水肿、是否有腹水等指标。

2.2 预防

笔者认为，对土三七致HVOD这种中毒史明确的患者，预防更重于治疗。土三七所致HVOD病例虽然目前在我国报告总数仅有百余例，尚属稀少病例，但如果不加以重视，病例会越来越多，若诊断与治疗不及时，会严重影响患者的生活质量和生存时间。

2.2.1 加强民间草药安全使用教育基层医务工作者应向当地村民大力宣传土三七毒性，不提倡进食。同时不提倡使用未知药性的民间草药，即便使用民间草药也要在当地有经验的中医师或中药师的指导下使用。我院收治的这9例土三七致HVOD，均来自江苏南部茅山老区经济尚不发达地区，可见提高农村村民医疗保障水平及安全用药教育很重要。

2.2.2 注意土三七与三七的鉴别使用在偏远农村有些村民自家栽培、采集、使用土三七，不少村民误将此作为三七使用。现将正品三七与土三七的鉴别方法介绍如下。从植物来源上可以区分：主要从植物叶形和花形来看，五加科三七的叶形肥大，长得像张开的手掌，六七片叶子朝不同的方向伸展，花是红色的；而菊科土三七的叶形较小，叶子沿着茎对称生长，花显黄色，并呈头状花序。从药材性状上可以区分：三七根呈类圆锥形、纺锤形或不规则块状，长1～6 cm，直径1～4 cm，表面灰黄至棕黑色，具蜡样光泽，顶部有根茎痕，块根表面有瘤状突起，侧面有断续的纵皱及支根断痕，质坚实，打碎后皮部与木部常分离，横断面灰绿、黄绿或灰白色，皮部有细小棕色树脂道斑点，中心显放射状纹理，气微，味苦，微凉而后回甜，并有人参样特有气味（含有人参皂苷类成分）；土三七根茎呈拳形团块状，长3～6 cm，直径约3 cm，表面灰棕色至棕黄色，鲜品常带淡紫红色，全体具瘤状突起，突起物顶端常有茎基或芽痕，下面有细根或细根痕，质坚实，断面灰黄色，鲜品白色，气无，味淡而后微苦，无人参样特有气味。

2.2.3 注意HVOD鉴别诊断基层医院临床医师应提高对HVOD的了解，接诊时要仔细询问患者病史及既往用药史，发现有类似病史且诊断不明确的患者时，应及早进行影像学及病理学等检查及对症支持治疗。特别是基层卫生院医务人员发现服用土三七导致肝功能损害的患者，要及时转送肝病专科医院或综合性三级医院进一步诊断治疗。做到早发现、早诊断、早治疗，以有效提高HVOD治愈率，控制HVOD的死亡率，提高患者临床疗效和生活质量[24]。

[参考文献]

[1] Chen Z，Huo JR. Hepatic veno-occlusive disease associated with toxicity of pyrrolizidine alkaloids in herbal preparations [J]. Neth J Med，2010，68（6）：252-260.

[2] Cefalo MG，Maurizi P，Arlotta A，et al. Hepatic veno-occlusive disease：a chemotherapy-related toxicity in children with malignancies [J]. Paediatr Drugs，2010，12（5）：277-284.

[3] 杨丽，霍继荣，欧大联.土三七致肝小静脉闭塞症临床与诊断[J].肝脏，2009，14（5）：433.

[4] 汪月娥，王诚杰.土三七与肝小静脉闭塞症[J].肝脏，2009，14（5）：421.

[5] 江苏新医学院.中药大辞典[M].上海：上海科学技术出版社，2003：79-80.

[6] 高新生，肖绍树，贺降福.土三七生物碱成分分析及肝小静脉闭塞症小鼠模型建立[J].中国中西医结合消化杂志，2006，14（5）：311-313.

[7] 孙玲君，计成.内服土三七粉致重症药物性肝损害及肝小静脉闭塞综合征1例[J].中国医院药学杂志，2011，31（1）：89-90.

[8] 周燕萍，孙李建，于珊珊，等.土三七引起肝静脉闭塞性疾病并致死亡[J].药物不良反应杂志，2012，14（5）：327.

[9] 黄纪国.土三七致肝小静脉闭塞症8例临床诊治体会[J].现代中西医结合杂志，2009，18（4）：412.

[10] 钟岚，张一.土三七致肝小静脉闭塞症5例临床分析并文献复习[J].江西医药，2012，47（2）：140.

[11] 黄晓明，杨玲，郭晖，等.肝小静脉闭塞症10例临床分析[J].中西医结合肝病杂志，2011，21（5）：280.

[12] 刘军，廖薇，余宏宇.土三七致肝小静脉闭塞症1例报告[J].第二军医大学学报，2011，32（4）：463.

[13] 李杨，许建明.中草药致肝小静脉闭塞症11例临床分析[J].临床肝胆病杂志，2011，27（2）：140.

[14] 鐘剑峰，童照威.肝小静脉闭塞症5例临床分析[J].现代实用医学，2010，22（7）：787.