一线用药EGFR—TKIs与化疗治疗非选择型NSCLC效果的Meta分析

田春琴++赵新汉++蒋冬梅++崔立春++党升强++杜建飞

[摘要] 目的 系統评价一线用药表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）与化疗治疗非选择型非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。 方法 自PubMed、Cochrane Library、EMBASE中检索相关的主题词及自由词，收集EGFR-TKIs与化疗相比一线治疗非选择型NSCLC效果的随机对照研究（RCT）。按纳入及排除标准筛选文献，采用Cochrane偏倚风险评估表对纳入文献进行质量评价，自纳入文献中提取有效数据，应用RevMan 5.3.5和STATA 12.0分析并对比非选择型NSCLC患者在EGFR-TKIs治疗中的效果。敏感性分析和发表偏倚分析评价结果的稳定性和可靠性。 结果 共纳入7篇RCT，共2612例患者，Meta分析结果显示，对于非选择型晚期NSCLC患者：一线EGFR-TKIs治疗的PFS（HR=1.18；95%CI：0.96～1.45；P=0.12）、OS（HR=1.24；95%CI：0.97～1.57；P=0.08）、ORR（RR=0.71；95%CI：0.35～1.43；P=0.33），与化疗比较差异无统计学意义；EGFR-TKIs联合化疗的一线治疗与单纯化疗相比，PFS（HR=0.69；95%CI：0.34～1.42；P=0.32）、OS（HR=1.06；95%CI：0.91～1.24；P=0.43）、ORR（RR=1.14；95%CI：0.87～1.49；P=0.34），差异无统计学意义。 结论 与化疗比较，作为一线用药的EGFR-TKIs无论是否联合化疗应用于非选择型晚期NSCLC患者，均不能起到有效的治疗作用。

[关键词] 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；非小细胞肺癌；化疗；随机对照试验；论文类型；应用研究

[中图分类号] R446.61 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（b）-0110-05

A meta-analysis on effectiveness of EGFR-TKIs compared with chemotherapy as first line treatment of the unselected non-small-cell lung cancer

TIAN Chunqin1，2 ZHAO Xinhan1▲ JIANG Dongmei2 CUI Lichun2 DANG Shengqiang2 DU Jianfei2

1.Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Shaanxi Province， Xi'an 710061， China； 2.Department of Oncology， the International Cooperation Chang'an Hospital， Shaanxi Province， Xi'an 710016， China

[Abstract] Objective To analyze the effectiveness of Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors （EGFR-TKIs） as first line compared with chemotherapy on the unselected patients. Methods Randomized controlled trials （RCT） evaluating the effectiveness of EGFR-TKIs compared with chemotherapy as first line treatment of the unselected Non-small-cell lung cancer （NSCLC） were obtained from PubMed， the Cochrane Library and EMBASE. All literatures were assessed by the inclusion and exclusion criteria， quality assessment and data abstraction. The Meta analysis was performed by RevMan 5.3.5 and STATA 12.0 software and was contrasted in EGFR TKIs - treatment of the unselected NSCLC patients curative effect. The stability and reliability were evaluated by sensitivity analysis and publication bias analysis. Results A total of 7 trials with 2612 patients were included in the Meta-analysis. The PFS （HR=1.18； 95%CI： 0.96-1.45； P=0.12）， OS （HR=1.24； 95%CI： 0.97-1.57； P=0.08） and the ORR （RR=0.71； 95%CI： 0.35-1.43； P=0.33） of the unselected patients in the EGFR-TKI group and the chemotherapy group as first -line treatment did not significantly differ. Likewise， the PFS （HR=0.69； 95%CI： 0.34-1.42； P=0.32） ，OS （HR=1.06； 95%CI： 0.91-1.24； P=0.43） and the ORR （RR=1.14； 95%CI： 0.87-1. 49； P=0.34） of the unselected patients in the EGFR-TKIs in combination of chemotherapy group and the chemotherapy group did not significant difference. Conclusion Compared with chemotherapy， unselected advanced NSCLC patients， first -line EGFR-TKIs treatment all hadn't effective treatment effect.

[Key words] Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors； Non-small-cell lung cancer； Chemotherapy； Randomized controlled trial； Type of thesis； Applied Research

近年来针对表皮生长因子受体（EGFR）通路进行干预成为肺癌治疗的一个新策略。特别是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂（EGFR-TKIs），已成为非小细胞肺癌（NSCLC）治疗不可或缺的重要方法之一。本文采用Meta分析方法，系统评价一线用药EGFR-TKIs联合化疗与否治疗非选择型NSCLC患者的效果，以期推动NSCLC规范化及个体化精确治疗。

1 资料与方法

非选择型NSCLC患者指未对NSCLE患者做任何特殊分类，只要符合研究制定的入组条件即可。本研究内容分为2部分。

1.1 临床试验的纳入与排除标准

依据PICOS原则制定纳入标准。

1.1.1 研究对象 TNM分期系统中的ⅢB期和Ⅳ期为主的NSCLC患者，在化疗或者EGFR-TKIs治疗过程中不能伴有放射或者其他治疗。

1.1.2 干预措施 患者被随机入组后，按照不同的治疗方案进行干预。

1.1.3 结果指标 无进展生存期、总体生存期、客观反应率。

1.1.4 研究设计 纳入的研究应为EGFR-TKIs治疗NSCLC患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），不论方法学质量。

1.2 文獻检索策略

英文数据库PubMed、Cochrane Library、EMBASE。采用主题词结合自由词的检索策略：epidermal growth factor receptor，"Receptor，Epidermal Growth Factor"，gefitinib，erlotinib，afatinib，dacomitinib，icotinib，"Chem-otherapy，Adjuvant"，"Chemotherapy，Cancer，Regional Perfusion"，Chemotherapy，no small cell lung cancer，"Carcinoma，Non-Small-Cell Lung"，"Lung Neoplasms"，randomized controlled trial，clinical trial，random allocat，random，double-blind，single-blind。为减少文献漏检以Google Schoolar辅助检索及检查。

1.2.1 文献的纳入 阅读题目和摘要初步判断检索文献是否和本次研究相关，留取符合及可能符合的文献，然后独立阅读研究的文题、摘要，排除明显不符合纳入标准的文献后，进一步对可能符合的研究阅读全文，最后判断是否符合纳入标准，纳入文献后提取相关资料。

1.2.2 纳入文献的质量评价 评价标准参考Cochrane协作网RCT风险偏倚评估量表。

1.2.3 数据的提取与分析 提取得到的数据采用RevMan 5.3.5（Cochrane Collaboration）和STATA 12.0（Stata Corp，College station，TX）进行分析处理。采用I2对纳入的各RCT间的异质性进行检验。在合并过程主要选择随机效应模型。提取数据主要为风险比（hazard ratio，HR）和相对危险度（risk ratio，RR）。对HR检验采用倒方差分析，对RR检验采用M-H法分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。分析的结果采用国际通用的森林图表示。发表偏倚采用漏斗图检测。同时，为检验合并效应量的真是可靠程度，对有差异的统计结果进行敏感性分析。

2 检索流程和检索结果

初检各数据库总计356篇，最终纳入7篇RCT。见图1。

3 一线用药EGFR-TKIs对比化疗治疗非选择型NSCLC患者的效果

3.1 纳入文献的一般情况

纳入5个对比EGFR-TKIs与常规药物相比较的RCT[1-5]，分别为Morère 2010[1]、Lilenbaum 2008[2]、Gridelli 2012[3]、Crino 2008[4]、Chen 2012[5]，研究发表时间为2008～2012年，均为英文研究。两个研究采用吉非替尼作为一线治疗[1，4]，剩余3个RCT采用厄洛替尼作为一线方案[2-3，5]。

3.2 纳入研究的方法学偏倚

其中大多数研究均未详细报告随机序列的产生方法，亦未报道分配隐藏和盲法的实施情况，但对退出人员的报告较为清楚详细。此外，评价后出现选择性报告和其他偏倚的风险均较小。总体上，此部分纳入的5个RCT质量较低。

3.3 Meta分析结果

3.3.1 无进展生存期的优势比值 5个研究均报道了治疗后患者的PFS，共有6组数据。总体上结果提示EGFR-TKIs也不能延长非选择型NSCLC患者的PFS（HR=1.18；95%CI：0.96～1.45；P=0.12）。见图2。

3.3.2 总体生存期的优势比值 3个研究[2-4]均报道了治疗后患者的OS，总体上结果提示EGFR-TKIs也不能延长非选择型NSCLC患者的OS（HR=1.24；95%CI：0.97～1.57；P=0.08）。见图3。

3.3.3 客观反应率的优势比值 5个研究均报道了治疗后患者的ORR，共有6组数据，总体上结果提示，EGFR-TKIs也不能提高非选择型晚期NSCLC患者的ORR（RR=0.71；95%CI：0.35～1.43；P=0.33）。见图4。

3.4 发表偏倚检测

效应量HR两侧的研究对称性欠佳，存在发表偏倚的可能。但是限于研究数目较少的原因，漏斗图反应可能并不真实。见图5。

3.5 小结

EGFR-TKIs一线治疗与化疗相比，总体上并不能延长非选择型晚期NSCLC患者的生存期，也不能提高该类患者的客观反应率。

4 一线用药EGFR-TKIs联合化疗对比化疗治疗非选择型NSCLC患者的疗效

4.1 纳入文献的一般情况

纳入全文文章2篇[6-7]，简写为Mok 2009、Gatzemeier 2007，均为英文文献，采用的EGFR抑制剂为厄洛替尼，化疗药物选择吉西他滨+顺铂/卡铂。

4.2 納入研究的方法学偏倚

该2个研究均存在不同程度的方法学偏倚，RCT质量较低。Gatzemeier等[7]2007报道为随机双盲设计，但对具体实施过程报道甚少。

4.3 Meta分析结果

4.3.1 纳入研究无进展生存期的优势比值 2个研究均报道了治疗后患者的PFS，且均采用厄洛替尼治疗。选择随机效应模型合并HR值发现：相比单纯化疗，厄洛替尼联合化疗并不能延长非选择型NSCLC患者的PFS（HR=0.69；95%CI：0.34～1.42；P=0.32）。见图6。

4.3.2 纳入研究总体生存期的优势比值 2个研究均报道了治疗后患者的OS，选用随机效应模型合并HR值后发现：相比单纯化疗，厄洛替尼联合化疗亦并不能延长非选择型NSCLC患者的OS（HR=1.06；95%CI：0.91～1.24；P=0.43）。见图7。

4.3.3 纳入研究客观反应率的优势比值 2个研究均报道了治疗后患者的ORR，选用随机效应模型合并RR值后发现：相比单纯化疗，厄洛替尼联合化疗亦并不能提高非选择型NSCLC患者的ORR（RR=1.14；95%CI：0.87～1.49；P=0.34）。见图8。

4.4 小结

EGFR-TKIs联合化疗与单纯化疗相比，总体上并不能延长非选择型晚期NSCLC患者的生存期，也不能提高该类患者的ORR。

5 讨论

靶向治疗改变了晚期NSCLC的治疗模式，改善了患者的生活质量，延长了患者的中位生存期，尤其是靶向治疗的应用，使部分NSCLC成为一种慢性病，为后续诊疗获取了机会及时间。

但EGFR-TKIs并非对所有的肺癌患者均有效。Paez等[8]发表了关于EGFR-TKIs获益人群的报道，结果显示，EGFR基因突变的患者接受EGFR-TKIs治疗的有效率可高达70%～80%，而无EGFR基因突变的有效率不到10%。

TAILOR是一项大型多中心RCT研究[9]，其中肺腺癌占69%、不吸烟占22%，在这些优势人群中，化疗带来的获益明显大于厄洛替尼，因此，临床病理学特征仅作为肺癌患者选择治疗策略的参考，而不是主要依据，故不推荐根据临床特征来选择应用EGFR-TKIs。决定肺癌患者接受化疗还是靶向治疗的主要因素是EGFR突变状态。

2014年数据显示：中国NSCLC近60%患者为EGFR突变状态未知人群，分析其原因有多种，其中医师及患者的检测意愿低占较大比例。Kris等[10]的研究显示，亚裔晚期肺腺癌患者EGFR敏感突变率达51.4%，故而，应针对此类患者行EGFR基因检测，从而指导肺癌的个体化精确治疗。

本研究通过Meta分析进一步显示相比化疗，作为一线用药的EGFR-TKIs无论是否联合化疗应用于非选择型晚期NSCLC患者均不能起到有效的治疗作用。本研究存在一定的局限性，尚需多国、多中心的高质量、大样本的随机临床对照试验进而验证EGFR-TKIs作为一项方案治疗NSCLC患者的疗效。

目前EGFR-TKIs被推荐为晚期NSCLC化疗失败后的标准治疗方案，并且，多种指南推荐EGFR-TKIs（吉非替尼或厄洛替尼）用于晚期NSCLC EGFR突变患者的一线治疗甚至为维持治疗，突变状态不明患者的二线、三线治疗[11-20]。因此，应尽量明确NSCLC的组织学类型、筛选并推进基因检测，从而利于肺癌的规范化治疗、个体化精确治疗，进而使更多肺癌患者从中获益。

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（收稿日期：2016-09-04 本文编辑：王红双）