体外循环肺损伤机制与肺保护策略的研究进展

郑坤++张红

[摘要] 体外循环肺损伤是心脏手术最常见的并发症之一，具有较高的死亡率。提高心脏手术麻醉的安全性及术后患者的预后，成为麻醉医师关注的重点。本文整合近年来相关研究资料，简述了体外循环肺损伤的机制是全身炎症反应综合征和肺缺血再灌注损伤，并就这两点主要机制为出发点，分析了非药物肺保护与药物肺保护特点；提出了深入研究体外循环肺损伤机制以及合理应用体外循环肺保护策略，对降低术后并发症、提高生存质量有重要的临床意义。

[关键词] 肺保护；肺损伤；体外循环

[中图分类号] R654.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）12（b）-0032-04

Research progress of lung injury and lung protective strategies by cardiopulmonary bypass

ZHENG Kun ZHANG Hong

Department of Anesthesia， Affiliated Hospital of Zunyi Medical College， Guizhou Province， Zunyi 563003， China

[Abstract] Cardiopulmonary bypass lung injury is one of the most common complications of cardiac surgery and has a high mortality rate. The prognosis of patients undergoing cardiac surgery and improve the safety of anesthesia， become the focus of attention of the anesthesiologist. This paper integrates the related research data in recent years， the mechanism of lung injury during cardiopulmonary bypass is a systemic inflammatory response syndrome and lung ischemia reperfusion injury， and the two main mechanisms as a starting point， analysis of non drug and drug lung protective lung protection characteristics； put forward in-depth research on cardiopulmonary bypass mechanism of lung injury and reasonable application of cardiopulmonary bypass lung protective strategies to reduce postoperative complications and improve the quality of life has important clinical significance.

[Key words] Lung protection； Lung injury； Cardiopulmonary bypass

体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）肺损伤是心脏手术最常见的并发症，轻者仅是一过性轻微症状，重者表现为急性肺损伤或呼吸窘迫综合征[1]，由此所致的肺功能不全[2]，病死率高达50%～70%，是CPB术后患者死亡主要原因之一。因此，长期以来医学界一直在研究其发生机制，并寻找安全有效的肺保护策略。

1 CPB肺损伤发生机制

CPB肺损伤的发生机制十分复杂，目前研究认为主要作用的因素是全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和肺缺血-再灌注损伤（lung ischemia-reperfusion injury，I/R injury）。

1.1 SIRS

CPB是非生理循环，此过程中血液与非生物性的（CPB设备和管道等）接触、肝素或鱼精蛋白等其他药物的使用、血液成分的破壞、麻醉与手术等因素导致补体系统的激活、内毒素血症和炎症因子相互作用，引起一系列反应。

1.1.1 补体激活 补体主要成分是一种具有酶促反应活性的糖蛋白，CPB过程会激活机体补体系统，血液中C3上升后，将产生补体活性片段C3a、C4a和C5a等过敏毒素[3]，进一步促进嗜碱粒细胞和肥大细胞释放大量炎性介质，导致肺内皮和上皮细胞的通透性增加以及肺小血管收缩[4]，最后导致肺水肿。

1.1.2 细胞因子 肿瘤坏死因子α（TNF-α）在CPB中引起的肺部炎症起关键作用，TNF-α直接诱导细胞凋亡，影响肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞，并且间接调节免疫细胞功能，诱导肺损伤[5]；另外巨噬细胞，内皮细胞和其他免疫细胞可产生活性氧、NADPH氧化酶、一氧化氮合酶（NOS）和细胞表面分子和激活促炎性细胞因子[TNF-α和白细胞介素（IL）][6]，引起“超级炎症反应”损坏组织及细胞，导致气体交换减少、肺顺应性下降。

1.2 I/R injury

肺由于其解剖结构上的特点，易发生缺血再灌注损伤。肺脏主要供血血管是支气管动脉和肺动脉，其中支气管动脉供血量仅占肺血流量的1%～3%[7]，若在CPB过程中，一方面阻断腔静脉，右心血液大部分由腔静脉引入人工心肺机内，此时肺动脉无血运，只有由支气管动脉为肺供血，所以易造成肺脏供血不足或缺血；另一方面，由于CBP中需要处于亚低温状态，此时肺组织相对血液温度较高，肺组织代谢活跃，又由于缺氧代谢底物不足，细胞产生ATP减少，这时肺脏相对其他器官来说处于高氧耗、高温、高代谢状态，因此肺组织完全处于缺氧、缺血状态；当开放升主动脉后，心脏复跳使肺动脉恢复血运，高氧合的血液灌注肺组织，肺组织中超氧化物歧化酶和过氧化物酶平衡失调，引起氧自由基的大量释放和蓄积[8]，最终引起肺细胞水肿，导致肺损伤。新的证据表明，缺血再灌注后，线粒体中氧自由基的产生，对肺细胞损伤起至关重要的作用[9]。除此之外，肺缺血再灌注损伤还能够诱导肺细胞凋亡[10]，而肺细胞的凋亡可能是CPB后肺损伤的一个关键环节[11]。肺缺血再灌注能破坏机体内氧化损伤和抗氧化的平衡[12]，并导致Na+泵失活，引起细胞内Ca2+超载，促进细胞凋亡和坏死；肺缺血再灌注损伤诱导调控着几个信号通路，包括很多转录因子（如缺氧诱导因子或凋亡诱导因子）、诱导Caspase途径、激活基质金属蛋白酶、多聚ADP核糖活化，这些信号通路参与调节机体细胞凋亡，最终导致肺功能障碍[13]。

2 CPB非药物肺保护

2.1 超滤

超滤能迅速降低体内多余的水分，同时降低血液中炎性因子水平，对术后肺功能恢复有好处[14]，且联合应用不同的超滤方法，相比单一超滤能较好地改善CPB术后肺功能[15]。

2.2 缺血预处理

缺血预处理是指对器官组织短暂缺血预先再灌注，提高组织对缺血的耐受性。杨晓涵等[16]在CPB胸腔镜手术中发现，阻断股动脉进行下肢缺血预处理，可以降低CPB肺损伤的程度；在大鼠CPB模型中[17]，应用远程缺血预处理可减轻大鼠术后肺损伤，其机制与抑制炎性反应和脂质过氧化反应有关。

2.3 缺血后处理

缺血后处理原理简单来说就是缺血和再灌注交替，主要目的是保护再灌注对缺血组织器官造成的损伤。缺血后处理降低脂质过氧化反应， 提升机体组织的抗氧化能力，抑制肺细胞凋亡[18]，还能够减少早期生长因子的表达，减少炎症因子释放，降低肺部炎症反应[19]。

3 CPB药物肺保护

3.1 糖皮质激素

糖皮质激素能降低毛细血管通透性，减轻组织水肿，还能抑制白细胞浸润，控制炎症反应[20]；王强等[21]在风心病瓣膜替换术后使用糖皮质激素，发现糖皮质激素能够改善肺通气功能，提高PEF值。然而，Osch等[22]发现术中应用地塞米松，不仅不能有效明显降低CPB引起的全身炎症反应，还可能影响术后的凝血和出血，增加术后再开胸的风险。Whitlock等[23]发现术中应用注射用甲泼尼龙琥珀酸钠，并没有降低术后的发病率和死亡率，不支持在心脏手术的患者中常规使用。

3.2 乌司他丁

乌司他丁能抑制多种蛋白酶活性，减少纤维蛋白的分解，稳定溶酶体膜，抑制炎症因子释放和清除氧自由基。Yang等[24]发现，乌司他丁在CPB中使用后，能降低术后IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α的水平，而且能够改善术后肺功能；王显悦等[25]在主动脉夹层全弓置换的手术中应用大剂量乌司他丁，发现明显降低了患者术后肺部感染、长期机械通气的比例，也同时缩短了ICU住院的时间。

3.3 七氟醚

七氟醚是吸入麻醉药，具有器官保护作用。在犬的缺血再灌注模型中，七氟醚后处理能够抑制TNF-α释放[26]，提高CPB术后犬的氧合指数、动态肺顺应性，降低犬呼吸指数[27]；使用七氟醚预处理CPB手术的患者，能够降低血清中IL-6、IL-8的水平，提示七氟烷能够减少CPB术后炎性介质的释放，减轻炎症反应[28]，改善肺功能。

3.4 西维来司钠

西维来司钠是一种特异性的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，具有清除自由基、减轻炎症反应的作用。在动物实验中发现，其是治疗SIRS相关急性肺损伤的有效药[29]，而且它还对机体器官缺血再灌注损伤有保护作用[30]。在临床应用中，Morimoto等[31]在CPB胸主动脉手术研究中发现，西维来司钠能够改善患者术后肺功能，预防深低温主动脉手术后的严重呼吸衰竭，缩短术后通气时间、ICU住院时间。

3.5 右美托咪定

右美托咪定具有镇静、镇痛、稳定血流动力学作用，而且对机体重要器官也有保护作用。研究表明，右美托咪定可以降低血清中促进炎因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α水平[32]，促进抗炎细胞因子IL-10的产生[33]，抑制核因子-κB活化[34]，抑制氧化应激反应，从而抑制CPB缺血再灌注损伤相关的炎症反应[35]。临床研究中，在先心病患儿手术后发现，右美托咪定能够抑制CPB术后炎症反应，减轻患儿CPB后肺损伤[36]，缩短术后需要机械通气的时间[37]；在心脏瓣膜置换术患者中发现，右美托咪定能改善患者肺功能，预防急性肺损伤的发生，加快患者术后的转归[38]。基础研究中，在大鼠肺缺血再灌注损伤模型中[39]，发现右美托咪定可以通过PI3K/AKT信号通路，对肺缺血再灌注损伤起保护作用；Cui等[40]对培养后的肺泡上皮细胞使用右美托咪定研究发现，右美托咪定能夠通过诱导产生过氧化氢，减少氧自由基生成和细胞色素C的释放，并且抑制肺上皮细胞凋亡，提高细胞的存活和增殖，从而减轻氧化应激对肺的损伤。

4 小结

目前CPB术后肺损伤的具体机制还不是十分清楚，归结原因主要是SIRS与肺缺血再灌注损伤。SIRS是由CPB引起补体的激活、细胞因子的释放、中性粒细胞聚集等所导致；肺缺血再灌注损伤是由CPB引起氧化应激反应、肺细胞凋亡以及肺脏血管自身解剖因素所导致。

CPB肺保护策略主要是非药物肺保护与药物肺保护。非药物肺保护包括超滤、缺血预处理和后处理，目前已经在临床中得到了较好肺保护效果，而且应用得广泛、成熟。药物肺保护包括糖皮质激素、乌司他丁、七氟醚、西维来司钠、右美托咪定。其中乌司他丁、七氟醚在临床应用中，肺保护效果已经得到一致认可，并且安全、有效；糖皮质激素能够降低CPB术后炎症反应，但对患者也有不利影响，其对肺脏是否有保护作用，是否能降低术后死亡率，需要进一步研究其使用方案及机制；西维来司钠、右美托咪定是目前研究的热门药物，尤其是右美托咪定具有镇静、镇痛、稳定血流动力学等特点，能够辅助手术中的麻醉，大量基础研究以及临床研究，都证明它们均具有良好的肺保护作用，但目前临床应用并不是十分广泛，其安全性、实用性有待进一步研究。

CPB导致的肺损伤是延长住院时间，影响患者恢复的主要原因之一。因此深入研究CPB肺损伤机制与肺保护策略，对降低术后并发症、提高生存质量有重要的临床意义。

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（收稿日期：2015-09-15 本文编辑：王红双）