厄贝沙坦合成工艺的分析

周岚

摘 要：本文主要从以下几个方面对厄贝沙坦合成工艺进行了详细的分析，并采取科学的实验结果获得厄贝沙坦收率高达80%，而纯度已经达到了99.5%左右。笔者依据多年经验对厄贝沙坦合成工艺提出了相关见解，提供给相关人士，供以借鉴。

关键词：厄贝沙坦；合成工艺；分析

厄贝沙坦这种药物是国外某公司经过长时间实验以及探索而发明出来的受体拮抗剂，并且该商品在1997年的发展下得到了相关国家的认可，紧接着就已经在不同国家上市。以往工艺对厄贝沙坦进行合成的方法具有一定的繁琐性，并且在合成中还需要添加带有毒素的氰化物，会在某种程度上污染环境，不适合做大批量的生产。对此，本文主要将2-氰基-4-甲基联苯当作相应的原材料，经过溴化、烃化等工艺合成以后就形成了厄贝沙坦。该方法有着诸多的特点，例如步骤简单，并且也减少了带毒物质的出现，在大量生产的工业化中较为合适。相关人员经过不断完善以后，最后得到了较高的厄贝沙坦收率大概在80%，而且其纯度已经超过了99.5%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

熔点使用北京泰克仪器有限公司X-5型熔点仪侧定（温度计末经校正；核磁共振氢谱用BrukerDPX400（400MHz）超导核磁共振仪侧定，DMSO作溶剂，TMS为内标，藕合常数J的单位为赫兹；薄层色谱使用青y海洋化下厂生产的硅胶GF254。

化学试剂：2-氰基-4-甲基联笨，分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司；二浪海因（DBDMH），分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司；偶氮二异丁睛（AIBN），分析纯，购于国药集团化学试剂有限公司；厄贝侧链盐酸盐，分析纯，湖北拓楚性儿医药有限公司；PTC（4种），分析纯，均购于国药集团化学试剂有限公司；叠氮钠，分析纯，购于Acros；其余通过商业途径获得。

1.2 合成步骤

1.2.1 化合物3的合成

将10g（51.7mmol）沙坦联苯、10.7g（37.5mmol）二溴海因和0.085g（0.5mmol）偶氮二异丁腈加入到50ml乙腈中，反应体系回流5～6h，TLC监测反应完毕后，蒸去溶剂。向反应混合物中加入50ml水，继续搅拌1h。反应混合物冷至25～30℃，继续搅拌1h。抽滤固体，用10ml水洗涤固体物。向湿的固体物中加入10ml异丙醇，在25～30℃下，搅拌1h后抽滤，在60～70℃下干燥，得到晶状固体13.2g，产率93%。

1.2.2 化合物4的合成

在50ml的二氯甲烷中加入8.9g（38.6mmol）厄贝侧链盐酸盐，搅拌下加入，抽滤出无水硫酸钠后，溶剂旋干后得到粗品。将粗品加入到15ml异丙醇和25ml水的混合液中，在室温下搅拌1.5h后再在0～5℃下继续搅拌30～45min。产品抽滤，用5ml异丙醇和10ml水的混合液洗涤。湿品在40～45℃下真空干燥6h，得13.5g精品，产率95%。

1.2.3 厄贝沙坦1的合成

相关人员将1g的化合物、还有0.5g的四丁基溴化铵，还有三乙胺盐酸盐精确称量13g，以及70ml的甲苯一起放入到反应瓶中进行搅拌加热，然后再添加4.2g叠氮化钠，利用TLC对这些反应情况检查以后，相关人员就需要添加纯水40ml，将甲苯分离出来。而水层是通过一定数量的甲苯进行萃取得到的，将有机相进行合并，利用无水硫酸镁做好干燥处理。当经过蒸馏以后就可以将甲苯去除干净，而还需要添加大概50ml的无水乙醇，通过均匀的搅拌，所需要的温度保持在60～70℃的范围内直到处于溶清的状态，然后接着搅拌并静置1h以后使其温度保持在15～20℃为宜，经过2h的保温，最后进行过滤、烘干操作，从而得到该产品大概在10g，所具有的收率已经达到了90%，而mp：179.8～180.5℃。

2 結果

相关人员在对化合物进行合成的过程中，所具有二溴海因的用量影响着产品的纯度，并且倘若使用量不规范，那么就会出现诸多的二溴化产物。

相关人员在对化合物4进行制备的过程中，通过多次实验可以清楚的看到，相转移催化剂的类型以及碱的种类会在某种程度上影响着产品的反应收率。具体结果请看表2和表3。

3 结论

当患者口服该药品以后，该产品有着较高的吸收率；绝对生物的利用率大概在60%～80%的范围内，并且进食的时候不会对生物利用度产生过多的影响。血浆达到峰值的时间通常控制在1～1.5h左右，将半衰期加以消除所花费的时间大概在11～15h。在72h以内就能够处于稳定的状态。由于厄贝沙坦是利用葡萄糖醛酸进行代谢的，相关研究可以看出主要是通过细胞色素酶P4502C9实现氧化的目的。该产品及其代谢物都是经过人体胆道以及肾脏进行排泄的。厄贝沙坦中所含有的血浆蛋的结合率可以达到90%左右。

依据本次对厄贝沙坦合成工艺所开展的实验可以得知：从上述几个表中可以得到以下几点结论：（1）从表1可以得知，随着应用的二溴海因用量不断的增加，获得的产物收率也会在某种程度上不断增加。倘若二溴海因的用量已经大于相关数值以后，那么这时候就会出现诸多杂质二溴化产物。（2）从表2中可以看出：相关人员将四丁基卤化物当作相应相转移催化剂进行实验的过程中，所获得的产物没有较高的收率，当使用苄基三乙基氯化铵的过程中，就会得到较高的收率。（3）从表3实验可以看出：由碱的种类存在一定差异性，致使反应收率在某种程度上受到较大的影响。而相关人员在使用碱性不大的碱时，没有存在较高的反应收率；而将碱的碱性加以提升的情况下，则有着较大的收率。

通过以上内容的论述，可以得：相关人员采取科学的实验方法所得到的厄贝沙坦有着显著的效果，厄贝沙坦收率高达80%，而纯度已经达到了99.5%左右。

参考文献

[1]刘念，陈洪.厄贝沙坦合成工艺的研究[J].医学信息，2015，（26）：92.

（作者单位：多多药业有限公司）