中西医结合治疗小儿原发性肾病综合征的系统评价与Meta分析

仉晓燕 李靖

摘要 目的：系统评价中西医结合治疗小儿原发性肾病综合征的疗效。方法：计算机检索2006年至2016年CNKI、万方数据库、维普数据库、Sinomed、Pubmed数据库，手工检索纳入文献的参考文献及2016年下半年10种相关中文期刊，查找以中西医结合方式治疗小儿原发性肾病综合征的随机对照试验（RCT），按纳入选标准和排除标准筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量后，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果：1）共纳入19篇文献，1 466例患者，其中治疗组754例，对照组712例，各研究均明确指出基线均衡，具有可比性。2）Meta分析结果显示：中西医结合治疗小儿原发性肾病综合征在提高临床疗效（RR=1.27，95%CI[1.20，1.35]）、减少24 h尿蛋白定量（UTP）（SMD=-0.71，95%CI[-0.84，-0.59]）、升高血浆白蛋白（ALB）（SMD=0.90，95%CI[0.70，1.10]）、降低血脂TC：MD=-1.49，95%CI[-1.96，-1.01]；TG：SMD=-0.71，95%CI[-1.01，-0.41]）、减少不良反应（OR=0.16，95%CI[0.10，0.27]）及降低复发率（RR=0.49，95%CI[0.37，0.64]）等方面明显优于单纯西药治疗，其差异具有统计学意义。结论：当前证据表明，以中西医结合治疗小儿原发性肾病综合征较单纯西药治疗具有明显优势，但受纳入研究的数量和质量上的限制，以上结论仍需开展更多高质量的研究予以验证。

关键词 小儿；原发性肾病综合征；随机对照试验；系统评价；Meta分析

Abstract Objective：To systematically review the efficacy of the integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children. Methods：Papers on databases including CNKI （2006-2016）， VIP （2006-2016） WanFang （2006-2016）， Sinomed （2006-2016） and PubMed （2006-2016） were searched to identify the randomized controlled trials（RCTs） on integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children. According to the inclusion and exclusion criteria， the data of those papers were extracted， their quality were assessed. Then meta-analysis was performed using RevMan5.3 software. Results：A total of 19 papers involving 1466 patients were included （754 in the treatment group and 712 in the control group）. Baseline data of the studies were comparable. The results of the meta-analysis indicated that integrated Chinese and western medicine therapy were superior to conventional glucocorticoid treatment in improving efficacy（RR=1.27，95%CI[1.20，1.35]）， decreasing 24 h′s UTP（SMD=-0.71， 95%CI[-0.84，-0.59]）， elevating（ALB） （SMD=0.90， 95%CI[0.70， 1.10]）， increasing TC：MD=-1.49， 95%CI[-1.96，-1.01]；TG：SMD=-0.71，95%CI[-1.01，-0.41]）， reducing adverse reactions（OR=0.16，95%[0.10，0.27]， and reducing relapse rate （RR=0.49，95%CI[0.37，0.64]）. Conclusion：Meta-analysis results suggested that the efficacy of the integrated Chinese and western medicine treatment for primary nephrotic syndrome in children is better. Because of the limited quantity and quality of the included studies， the above conclusion still needs to be verified by conducting more high-quality studies.

Key Words Children； Primary nephrotic syndrome； Randomized controlled trials； Systematic review； Meta-analysis

中圖分類号：R2-031；R692文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.060

原发性肾病综合征（Primary Nephrotic Syndrome，PNS）是由多种原因引起的肾小球滤过膜屏障受损的一组临床征候群，临床以大量蛋白尿、低蛋白血症、水肿及高脂血症为主要表现，是小儿常见的肾脏疾病之一，占同期住院泌尿系统疾病患儿的21%[1]。西医治疗以肾上腺皮质激素（简称激素）和（或）免疫抑制剂为主，虽取得一定疗效，但长期应用不良反应明显，并且易产生激素依赖或抵抗。据报道，经过激素治疗后，约90%[2]的患儿病情缓解，但80%[3]的患儿存在复发，其中60%[4]反复复发或产生激素依赖，使得以激素为主的西医治疗出现了瓶颈[5]。

肾病综合征属中医水肿病“阴水”的范畴[6]，中医药在治疗该病方面具有丰富的经验，近些年的研究表明中医药联合激素治疗，在提高临床疗效、减轻或避免激素的不良反应、保护肾上腺皮质功能、减少或避免复发等方面，均表现出明显的优势[7-9]。本研究对中西医结合治疗小儿PNS进行系统评价及Meta分析，以了解目前的治疗现状，以期为临床治疗该病提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 本次检索的文献来源于在国内外各医学期刊上已发表的，时间在2006-2016年，有關中西医结合治疗小儿PNS的随机临床对照试验的文献（包括学位论文），检索分为计算机检索和手工检索。

1.1.1 计算机检索 检索2006-2016年CNKI、万方数据库、维普数据库、Sinomed、Pubmed、The Cochrane Library数据库。

1.1.2 手工检索 检索所纳入文献的参考文献以及2016年下半年相关杂志，有《中国中西医结合肾病杂志》《中华肾脏病杂志》《肾脏病与透析杂志》《新中医》《中医杂志》《中医儿科杂志》《中国儿科循证医学》《临床荟萃》及《四川中医》等9种中文期刊。

1.1.3 文献方式 以主题词为途径，中文检索词为儿童、小儿、原发性肾病综合征，英文检索词为Primary Nephrotic Syndrome。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机临床对照试验（RCTs），文种不限。

1.2.2 研究对象 研究对象：年龄≤18岁，且根据公认的、权威的诊断标准明确诊断为肾病综合征的患儿。

1.2.3 干预措施 治疗组给予中草药或中药制剂（包括中药提取物、单味药或中药复方，剂型包括中成药制剂、煎剂以及注射液；给药途径包括口服、静脉、灌肠）联合西药（激素和（或）免疫抑制剂等）；对照组不用中药，常规西药激素和（或）免疫抑制剂治疗。

1.2.4 质量评价标准 对文献的风险偏倚评估采用Cochrane手册中针对RCT的偏倚风险评估工具进行[12]，评估内容包括是否采用恰当的随机方案，随机分组方法是否合理，随机分配方案是否隐藏，是否采用了盲法，是否存在选择性报告及不完整结局报告，其他偏倚（包括是否具备明确的纳入与排除标准，基线资料是否可比，资金支持与利益冲突）等方面。评价结果需要综合判断，分为低偏倚风险（即大多数研究该结局指标的偏倚风险均低）、偏倚风险不确定（大多数研究该结局指标的偏倚风险低或不清楚）、高偏倚风险（高偏倚风险的信息比例足以影响研究结果的解释），文献质量评价的最终结果由两人商议决定。

1.3 排除标准 1）半随机及假随机；2）研究对象为继发性肾病综合征如膜性肾病、感染后肾小球肾炎、狼疮性肾炎、紫癜性肾炎、乙型肝炎相關性肾病、表现为肾病综合征的慢性肾小球肾炎等；先天性肾病综合征患儿；3）重复收录的文献，只保留信息全面、发表年份早、样本量大的一篇；4）回顾性的、没有设置正确治疗对照的的文献；5）无法获取四格表资料的文献。

1.4 诊断标准

1.4.1 主要疗效指标 1）临床总有效率：根据《中药新药治疗肾病综合征临床研究指导原则》[10-11]中规定：中西医结合治疗小儿PNS的近期疗效评价标准如下。完全缓解：尿蛋白检测3次以上均阴性，24 h UTP<0.2 g，血清白蛋白水平正常或接近正常；显著缓解：24 h UTP检测3次以上均<1.0 g，尿蛋白和血浆白蛋白水平明显改善；部分缓解：24 h UTP检测3次以上均<2.0 g，尿蛋白和血浆白蛋白水平在一定程度上有改善；无效：尿蛋白和血浆白蛋白水平无改善。其中完全缓解、显著缓解、部分缓解视为治疗有效，剩余为治疗无效；2）24 hUTP。

1.4.2 次要疗效指标 血浆白蛋白、总胆固醇、三酰甘油、水肿消退时间，复发率等。

1.4.3 安全性指标 治疗及随访期间不良反应发生率，若随访时间不同，本文采用最长随访期限的结果。

1.5 资料提取 资料的提取根据预先制定好的资料提取表来提取，提取内容为纳入研究的基本信息（包括文献名称、病例数、性别、平均年龄、平均病程）、治疗措施、结局指标、随访时间等。

1.6 统计分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计分析，二分类资料的统计效应量采用相对危险度（Relative Risk，RR）及其95%可信区间（Confidence Interval，CI）；连续性变量的统计效应量则根据其是否采用相同的测量尺度而分别采用均数差（Mean Difference，MD）、标准化的均数差（Standared Mean Difference，SMD）及其95%可信区间（Confidence Interval，CI）。

1.7 异质性检验及效应模型的选择 Meta分析采用的统计分析模型取决于不同研究间变异程度的大小，若P≦0.10（I2>30%），说明各研究之间存有异质性，在对异质性进行分析和处理后，若仍然无法消除，则应选用随机效应模型（Random Effect Model，RE）；若P>0.10（I2≤30%），则说明各研究间具有同质性，则应采用随机效应模型（Fixed Effect Model，FE）进行Meta分析。

1.8 敏感性分析 敏感性分析是假设一定的条件下检查所获结果是否稳定的方法，意义在于发现影响研究结果的主要因素及产生不同结论的原因。敏感性分析的方法可通过改变某些可能影响结果的重要因素如纳入研究的文献质量、效应量的选择以及统计方法（随机效应或固定效应模型），以观察合成结果和同质性是否发生变化，从而判断结果的稳定性和强度。若一致则表明此Meta分析得出的结果稳定，结论可靠，反之，则结果不稳定，结论可靠性差。本研究通过变换RE和FE，RR和OR，SMD和MD以及排除结果异常的研究进行敏感性检验。

1.9 发表偏倚分析 发表偏倚对Meta分析结果的真实性和可靠性影响很大，尤其当入选Meta分析的研究以小样本为主时，发表偏倚常使合并的效应量被高估，甚至使结论逆转，从而产生误导。倒漏斗图是最常用的判断是否存在发表偏倚的方法，其基本思想是每个纳入研究效应量的精度随样本量的增加而增加，以效应值为横坐标，样本量为纵坐标，做散点图，如果没有发表偏倚，则倒漏斗图基本对称；如果存在发表偏倚则倒漏斗图不完全对称或不完整。当然，影响对称性的还有其他因素（比如异质性等），其缺点是当纳入研究数量较少时，无法判断对称性[13]。

2 結果

2.1 文献检索结果 见图1。

2.2 纳入研究表

2.2.1 纳入研究概况 共纳入19[14-32]篇文献，各文献均提及基线均衡，具有可比性，所有病例均给予激素和（或）免疫抑制剂，治疗组在对照组的基础上加中药治疗，其中1[28]篇为外用灌肠，余18篇为口服，只有6篇文献提到随访时间，最长的3年[27]。见图2。

2.2.2 方法学质量评价 本研究纳入的19[14-32]篇文献，全部为中文文献，其中7篇[14-20]提到采用随机数字表法，1篇[21]采用计算机编号，其余文献中只提到随机2个字，但均未详细说明随机序列产生的方法。19篇文献均未提及分配方案的隐藏及盲法，1篇[21]报道了退出病例，其不完整结局报告不影响效应值，2篇[16，23]有名确的纳排标准，2篇[18，22]提到基金资助。高质量的文献只有2篇[16，18]。见图3。

2.3 总有效率的Meta分析 本研究通过对中西医结合治疗小儿PNS的RCTS做Meta分析，结果表明，以中西医结合方式治疗小儿PNS比单纯西药治疗在提高临床疗效、减少24 hUTP、升高血浆白蛋白、降低血脂、减少不良反应以及减少复发率等方面都有明显优势。见图4—图10。

2.4 異质性的分析与处理 中西医结合治疗小儿PNS在降低TC、升高血ALB的Meta分析异质性分别为，I2=91%，I2=63%，提示异质性较大，排除样本量较小的耿海云（23/19），贺秋红（21/21）后，仍未消除异质性。

Meta分析的异质性包括临床异质性、方法学异质性和统计学异质性[33]。临床异质性指研究对象不同、干预措施不同，及结局指标不同所导致的变异；方法学异质性指试验设计、质量方面的差异引起；统计学异质性指不同试验间被估计的治疗效应的变异[33]。以上试图寻找异质性的来源，但未成功，因各研究具有临床同质性（病程、年龄、性别等方面基线可比），故初步考虑异质性源于方法学及统计学异质性，故采用随机效应模型。

2.5 发表偏倚 以中西医结合及西医治疗小儿PNS对提高临床疗效、ALB，及减少24 hUTP，TC、TG、不良反应、复发率的结果做倒漏斗图，进行发表偏倚分析。结果提示提高临床疗效、减少24 hUTP、减少不良反应及复发率的发表偏倚倒漏斗图大致对称，表明这3方面纳入的文献发表偏倚可能性小，故结论可靠。见图9-图12。在升高血ALB、降低TC方面倒漏斗图不对称，提示存在发表偏倚，这可能与纳入研究的样本量小、方法学质量太低及未纳入未发表结果有关，也可能受其他因素影响，比如异质性。降低TG的Meta分析纳入3篇[26，30-31]文献，无法判断是否对称，因此未进行倒漏斗图分析。

2.6 敏感性分析 有1篇文献[21]报道了退出病例，故将其作为结果异常的研究进行最差情况的演示分析，结果显示：在临床疗效、ALB、TC、复发率4个方面，删除后和删除前的效应量值分别为：1.27[1.20，1.34]、0.95[0.76，1.14]、-1.32[-1.89，-0.74]、0.52[0.38，0.71]/1.27[1.20，1.35]、0.90[0.70，1.10]、-1.26[-1.79，-0.72]、0.54[0.41，0.70]，由此可见，该文献删除前后效应量没有实质的差异，提示本Meta分析结果较为稳定，研究结果可信度高。变换不同的统计方式和效应模型（结果见表3），其结果显示变换后也未能从本质上改变Meta分析的结果，因此，本研究结果稳定，可信度高。

3 讨论

3.1 本研究的意义 本研究对近10年来中西医结合治疗小儿PNS的RCTS进行全面收集，并做Meta分析研究，结果表明中西医结合治疗小儿PNS在提高疗效、升高血ALB、减少24 hUTP、降低血脂、复发率，减少不良反应等方面都较单纯西医治疗有优势。为日后中西医结合治疗小儿PNS提供了循证学依据。中医药治疗小儿PNS的积极作用主要表现在以下3个方面。

3.1.1 增效 中医药治疗小儿PNS在减轻水肿、减少蛋白尿、改善高凝状态，降低血脂、增强免疫力、及保护肾功能方面有积极作用。NS属于中医学尿浊、水肿等范畴，水肿病首载于《黄帝内经》，称其为“水病”“水”“肿胀”等。朱丹溪将水肿分为“阳水”和“阴水”2大类，从而使水肿的病因病机和证候学说得到完善。水不自行，赖气以动，故水肿一证，是全身气化功能失调的一种体现。具体而言，水肿发病的基本病机为脾失运化，肺失通调，肾失温煦及开阖失司，三焦气化不利。《金贵要略·水气病脉证并治》提出“血不利则为水，名曰血分”，故水、气、血三者关系失调也是NS发病的关键。因此，中医治疗NS多以健脾益肾利水为原则，同时注重协调水、气、血三者之间的关系。治疗大法以补脾益肾，活血化瘀，清热利湿为主。

补脾益肾法，肾为先天之本，主水，主封藏，脾为后天之本，脾能制水，脾主升清。蛋白属于精微物质，其从尿中流失，中医认为病机为脾失升清，肾失封藏；水肿的病机亦责之脾肾，因此补脾益肾可减少蛋白尿，减轻水肿。此外，健脾补肾可培补先天、后天之本，增强体质。现代研究也证明[34]，具有健脾益肾功能的中药大多能提高机体非特异性免疫功能，增强机体抗病能力。活血化瘀法，肾病综合征患者由于血脂升高、低蛋白血症及利尿剂的使用等原因可致血液黏稠度增高，血液呈高凝状态。中医认为“久病入络，久病必瘀”，因此，历代许多医家认为[35-36]，活血化瘀大法必须贯穿于NS整个治疗过程的始终。常用药物有桃仁、红花、三棱、莪术、川芎、牡丹皮、丹参、益母草、穿山甲、全蝎、蜈蚣等，不仅能活血化瘀通络，还可降低血脂，抗血小板聚集，防止血栓形成，改善肾脏血液循环，减轻肾脏病理损害，改善预后，促进肾脏病变早日康复[8]。

清热利湿法，肾脏病是一种免疫反应性疾病，常因上呼吸道感染而诱发或加重，刘宝厚等通过研究表明[37]，感染与免疫反应在中医方面属湿热，两者病因相同，只是中西医在理论上解释有所不同，因此主张在NS治疗全程中，清热利湿大法也必须贯穿始终，提出“湿热不除，蛋白难消”的理论，因此清热利湿可减少蛋白尿，减少复发。

3.1.2 减毒 中医药与激素合用可减轻激素的不良反应。激素不良反应的产生是由于外源性激素反馈抑制下丘脑—垂体一肾上腺皮质（HPA）功能，以致HPA轴功能紊乱所致[38]。在激素的使用过程中，随着疗程和剂量的变化，其药理反应和不良反应也不同，中医药的特色在于通过分期论治来减轻或避免激素带来的不良反应。1）在大剂量激素初始期，由于大剂量激素蓄积，易出现类肾上腺皮质功能亢进的表现（如满月脸、水牛背、痤疮等柯兴症），中医认为外源性超生理剂量的激素的不良反应类同于“壮火”[39]，火旺伤阴，因此长期大剂量使用可耗伤阴精，导致阴虚火旺的表现，中医治以滋阴清热解毒可缓解；2）撤减激素期，由于HPA轴受负反馈抑制，出现肾上腺功能不全或肾上腺萎缩，中医认为生理剂量的激素发挥“少火生气”的作用[39]，此阶段生理剂量的激素分泌减少，中医辨证出现气阴两虚的表现，予益气养阴法可缓解；3）停用或小剂量维持期，HPA轴功能紊乱，阴损及阳，此阶段中医症候表现为阴阳两虚，予阴阳双补可防止病情“反跳”。

研究表明[40]，补肾药有类激素样作用，而无外源性激素的不良反应，能有效地保护外源性激素對神经内分泌系统的免疫抑制功能，同时可拮抗外源性激素对垂体—肾上腺皮质轴系统的反馈抑制作用，减轻皮质萎缩，防止激素所致下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴功能紊乱，从而减轻或避免激素不良反应[41]。

3.1.3 减少复发 中医药通过清热利湿，避免感染，减少抗原抗体复合物的形成；健脾益肾，增强抗病能力；活血化瘀，改善肾脏循环，保护肾功能。均可减少PNS的复发。

3.2 本研究的局限性 Meta分析及循证医学研究对纳入的研究要求较高，要求高质量、大样本的RCTs，但本Meta分析纳入19[14-32]篇文献多数为低质量研究，文献均提及“随机”，但只有其中7篇[14-20]篇提到随机数字表法，1篇[21]篇采用计算机编号，且除外2篇[16，23]，都没有明确的纳入及排除标准，均未描述分配方案的隐藏及盲法。样本量在21～80不等。因此，本研究仍需开展设计规范的大样本、多中心的随机双盲对照试验以进一步验证。

3.3 问题与展望 成人PNS长期应用激素治疗易产生的不良反应主要为肾上腺皮质功能亢进（柯兴症）、代谢异常、感染、骨质疏松、精神异常等。然而，小儿与成人体质不同，其具有“脏腑娇嫩，形气未充，生机勃勃，发育迅速”的生理特点[42]，其激素不良反应与成人也不完全相同。儿童长期应用激素可抑制生长激素的分泌，造成负氮平衡，以及减少肠道钙吸收，促进肾脏钙排泄，抑制成骨细胞增生，促进其凋亡，从而抑制新骨的形成，最终影响儿童生长发育；此外内源性激素可调节中枢神经的功能，对记忆、情绪等高级中枢的活动起重要作用，长期大量激素使神经元退化或破坏，致大脑发育受阻[43]，可影响儿童神经系统的功能，如智力、记忆力、专注力下降等。本研究纳入的文献中，报道了激素不良反应的只有4篇[14，16，24，32]，但因其随访时间较短只报道了柯兴综合征、感染、痤疮等方面。因此，在日后研究中可增加随访时间，加大对小儿生长发育、神经系统等方面的关注，为日后激素的合理应用及不良反应的减轻或避免提供参考。

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（2016-09-12收稿 责任编辑：张文婷）