硒对于肺癌发病、治疗及预后的影响

雒晶晶 崔久嵬 王 旭 李 薇

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林 长春 130021)

硒对于肺癌发病、治疗及预后的影响

雒晶晶 崔久嵬 王 旭 李 薇

(吉林大学第一医院肿瘤中心，吉林 长春 130021)

硒；肺癌

微量元素硒与肺癌发病风险的增加及预后不良具有一定关系，虽然目前结论不一，但大量研究发现，硒可以通过清除自由基、抗氧化、免疫调节等机制来发挥抗肿瘤作用〔1～4〕。此外，高硒暴露可以降低肺癌的发病风险，硒还可以减低肺癌患者治疗带来的一些副作用。本文将硒对肺癌的发病、治疗及预后等方面的影响进行简要综述。

1 硒的代谢

硒在自然界的存在方式分为两种：无机硒和有机硒。无机硒一般指硒酸钠和亚硒酸钠等，有机硒一般以动物性的硒代半胱氨酸以及植物性食物的硒代蛋氨酸的形式存在。硒在生物体内主要以有机硒化合物的形式存在。硒进入小肠前的吸收率基本可以忽略不计，硒跨越小肠上皮进入血液的机制目前尚不明确。硒通过肠道吸收后，进入血浆内与血浆蛋白相结合，以硒蛋白的形式分布在不同组织细胞中发挥作用。经过2～3 d，最终，以排尿、排便及呼气的形式排出体外。正常情况下，人体硒的代谢主要是通过尿液排泄。

2 硒的抗肿瘤的作用及机制

硒抗肿瘤的确切机制目前还不明确。但是通过研究发现，硒抗肿瘤的机制可能与以下几点相关。

2.1 诱导肿瘤细胞凋亡

2.1.1 影响肿瘤细胞凋亡基因表达 硒能通过调控Bcl-2 以及 Bax 基因表达，达到诱导肿瘤细胞凋亡的目的〔5〕。凋亡抑制基因Bcl-2基因在细胞凋亡的分子调控中起着重要的作用，它可阻止氧自由基破坏细胞结构，从而抑制细胞凋亡过程而导致肿瘤的发生。硒可通过上调促凋亡基因 Bax 基因，下调凋亡抑制基因Bcl-2基因，从而诱导肿瘤细胞凋亡。

2.1.2 影响细胞周期蛋白而诱导细胞凋亡 细胞周期是否运行，受控于精密的细胞周期调控机制。此调控系统的核心是一组细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)。它们分别在细胞周期内的特定时间被激活，驱使细胞周期完成。在细胞的发生癌变过程中，通常会伴随着CDK的活性失去控制，细胞周期处于失控状态〔6〕。硒甲基硒代半胱氨酸可以导致细胞循环蛋白激酶CDK2活性下降，使细胞分化不能通过S期，致使细胞生长受抑〔7〕。

2.2 细胞毒作用——清除自由基和抗氧化作用 引发肿瘤的因素之一是诱变的氧化应激反应。本研究发现硒是谷胱甘肽过氧化物酶的必要组成部分，即没有硒存在，此酶无活性。目前，硒显著的抗氧化作用成为硒抗肿瘤的重要机制之一〔8〕。许多致癌物质致癌与自由基的形成有关。机体在代谢过程中产生大量自由基，这些自由基可以启动生物膜的脂质过氧化反应，使膜的结构和功能遭到破坏，从而发生癌变。机体清除这类自由基主要依靠谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶系统，阻止肿瘤的发生〔9〕。

2.3 抑制肿瘤细胞的侵袭和转移

2.3.1 抗细胞黏附作用及改变信号传导途径 肿瘤发生转移与毛细血管内皮、血细胞以及瘤细胞的黏附性有关。通过改变磷脂酰肌醇-3激酶-Akt(PI3K-Akt)信号通路，可抑制内皮细胞的迁移〔6〕。硒蛋白及小分子含硒化合物则能够抑制与肿瘤转移关系密切的PI3K-Akt 信号通路的活性，抑制肿瘤细胞的转移〔10〕。

2.3.2 免疫调节效应 硒的免疫调节能力是目前硒抗肿瘤机制的研究热点。硒对人体免疫功能的影响是多方面的，其确切机制目前尚未完全阐明。硒可以增强人体免疫能力，促进淋巴细胞增殖，使淋巴细胞产生抗体，提高免疫球蛋白含量，增加 T 细胞数量，促进肿瘤机体血清中IgG和IgA表达〔11，12〕，增强机体对肿瘤的免疫功能而实现其抗癌作用。Vetvicka等〔13〕应用lewis肺癌小鼠模型，发现单独应用葡聚糖可以明显减少肺转移，加入硒可以增加34%的抑制率，可能是葡聚糖与通过硒释放的细胞因子〔如白细胞介素(IL)-12等〕联合激活的自然杀伤(NK)细胞产生的协同作用。所以，硒的一些抗肿瘤作用，与其提高机体免疫功能有关。

3 硒与肺癌的关系

3.1 硒与肺癌的发病 在中国，宣威是肺癌的高发地区，周岚等〔14〕对该地区硒与肺癌的发病进行了相关研究。试验共纳入120例成年女性，其中60例肺癌患者，60例无恶性肿瘤、无呼吸道相关疾病的成年女性。通过检测血清硒水平发现，居住在宣威的女性肺癌患者血清硒浓度为(55.22±13.34)μg/L，明显低于对照组(60.33±13.82)μg/L。研究者发现肺癌的发生与低硒有关。国外也对此进行了探索。Jaworska等〔15〕在波兰，进行了病例对照研究。试验选取了肺癌患者95例，喉癌患者113例以及相应的健康对照组。通过测定血清硒水平发现，当血清硒水平低于60 μg/L时，与肺癌发生的高风险有关。Lener等〔16〕也指出，低血清硒水平与肺癌的风险增加有关。通过测定86例肺癌患者以及相对应的86名健康对照人群的血硒浓度，在肺癌病例中，平均血硒水平为63.2 μg/L，而对照组为74.6 μg/L，从中指出低血硒与肺癌有较强的相关性。虽然很多研究发现低硒与肺癌的发生具有一定关系，然而血硒水平降低的标准是多少呢？为此，Lener等〔16〕做出了相应研究。研究发现，血清硒水平大于80 μg/L人群的肺癌发病风险，较血清硒水平小于60 μg/L的人群下降了10倍。 Tsuji等〔3〕进行了一项包含69个研究的meta分析，该研究共纳入了364 742个样本，结果提示高硒暴露可能降低癌症的风险，高硒暴露可能对不同类型癌症有不同的影响，分层分析结果提示，高血硒可以降低肺癌发病风险。Epplein等〔4〕针对不同人种硒水平与肺癌的关系进行前瞻性研究，在美国东南部低收入的人群中，分层分析发现黑人低水平的有机硒与肺癌的风险增加有关，而白人的硒水平并未发现与肺癌风险增加有关。除不同的血硒水平对于肺癌的影响不同外，不同地区，不同人种，不同的饮食习惯等影响因素众多，所以，目前血硒降低的标准尚无定论。

既然大部分实验发现低血硒与肺癌的发病有关，那么补硒能否降低肺癌的发病率呢？为此，Cortés-Jofré等〔17〕做了相关的研究，该研究纳入的均为健康的各年龄段的男性和女性，以他们不同的吸烟状况或其他肺癌的危险因素来分为高危组和低危组。目的是探究单独或者联合应用维生素、矿物质，能否减少健康人群肺癌的发病率和死亡率。针对单独应用硒的研究，共17 448名男性参与者，分为两组，分别应用硒与安慰剂。研究发现，在肺癌的发病率方面，两组并没有发现任何显著差异。研究者随后分别联合补充维生素E与硒以及联合补充维生素A、C、E、Zn与硒，和安慰剂组进行比较，结果发现在健康人群中，应用硒补充剂，无论是单独或是联合应用维生素A、C、E、Zn，对于健康人群预防肺癌的发生，并没有明显的作用。今年，Muka等〔1〕通过分析来自于5 435名参与者的数据，22年的随访时间，也同样并没有发现硒与肺癌发病风险的相关联系〔1〕。

3.2 硒与肺癌的治疗

3.2.1 硒治疗肺癌的化疗相关副作用 对于硒降低肺癌治疗带来的相关副作用，人们也进行了研究。Hu等〔18〕将41例患者随机分为A、B两组，其中A组为20例，在第1个疗程化疗期间补硒，在第2个疗程化疗不补硒作为对照。B组恰与其相反。21例患者第1个疗程不补硒，第2个疗程补硒作为对照。研究发现，在化疗第14天，补硒组外周血白细胞计数明显高于对照组，另外发现，补硒组粒细胞集落刺激因子的消耗明显低于对照组，输血量也低于对照组。由此可见，对于血清硒水平较低的肺癌患者(<70.4 ng/ml)，补硒可以减轻顺铂治疗所导致的骨髓抑制和肾毒性。

3.2.2 硒治疗肺癌联合放化疗相关的副作用 而对于肺癌的放化疗带来的相关副作用，Mix等〔19〕进行了有关研究。实验共纳入16例Ⅲ期非小细胞肺癌的患者，在同步放化疗的前一周给予有机硒，该研究未发现硒毒性，实验显示，补硒有助于降低骨髓抑制等治疗相关的副作用。同样，对于无机硒，几项研究发现，积极补充亚硒酸钠，剂量范围在200～500 μg/d，补充10 w，可以减少放疗带来的淋巴水肿及腹泻等症状〔5～7,20,21〕。

3.3 硒与肺癌的预后 人们进行了硒与肺癌预后的相关探索。但结果并不满意。Karp等〔22〕进行了一项双盲、安慰剂对照试验，以此来评估手术切除后的非小细胞肺癌患者，接受硒治疗后，第二原发肿瘤的发病率。纳入完全切除术后6～36个月的Ⅰ期NSCLC患者，这些参与者入组的基本要求是：纵隔淋巴结活检阴性，没有过多的维生素摄入量，肝功，胸部X光片无明显异常以及没有复发的其他证据。这些参与者被随机分配到两组，一组是口服硒补充剂 200 μg/d，共1 040例，另一组是安慰剂组，共521例，为期48个月。在2009年10月进行了第一次临时分析，显示安慰剂组肺癌的第二原发肿瘤发生率更低的趋势。似乎有了阳性的结果，因此，这项研究停了下来。随后纳入了1 772名参与者，其中1 561例患者被随机分配。2011年6月再次对此项研究进行分析。252名参与者被发现第二原发肿瘤，其中98例是肺癌。从中，间接发现了硒补充剂组和安慰剂组肺癌的5年无病生存(DFS)率分别为74.4%和79.6%，没有显著差异。

4 展 望

近年来，针对硒与肺癌相关方面的研究广泛，但仍有以下几点需要进一步探索。第一，硒抗肿瘤的确切机制尚不明确。第二，目前大部分研究发现低血硒与肺癌的发病有关，由于血硒水平影响因素众多，所以血硒水平下降的标准仍需要进一步探索。第三，较多研究发现补硒与肺癌的发病无关，然而不同剂型及剂量的硒补充剂治疗效果是否不同有待进一步研究，同时明确应用硒补充剂治疗的相关风险〔23，24〕。硒补充剂可以减轻肺癌治疗过程中带来的腹泻、淋巴水肿等副作用，但硒补充剂是否可以改善肺癌患者的预后仍须深入探索。总之，硒与肺癌的相关研究为肺癌的治疗提供了新的思路，硒较高的临床价值仍需进一步探索，从而更好地指导硒应用于临床肺癌的相关预防及治疗。

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2 Jemal A，Bray F，Center MM,etal.Global cancer statistics〔J〕.CA Cancer J Clin，2011；61(2)：69-90.

3 Tsuji PA，Carlson BA，Anderson CB，etal.Dietary selenium levels affect selenoprotein expression and support the interferon-gamma and IL-6 immune response pathways in mice〔J〕.Nutrients，2015；7(8)：6529-49.

4 Epplein M，Burk RF，Cai Q，etal.A prospective study of plasma Selenoprotein P and lung cancer risk among low-income adults〔J〕.Cancer Epi Biomark Prev，2014；23(7)：1238-44.

5 刘洁薇，钟晓蓉，周清华，等.甲基硒酸对人高转移大细胞肺癌细胞株L9981 增殖和凋亡作用及其分子机制的初步研究〔J〕.中国肺癌杂志，2006；9(2)：103-8.

6 程春旭，高颜茹.抗肿瘤药物作用机制的研究进展〔J〕.吉林医学，2009；30(23)：3080-3.

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9 Fang YZ，Yang S.Free radicals，antioxidants，and nutrition〔J〕.Nutrition，2002；18(10)：872-9.

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11 Hagemann-jensen M，Uhlenbrock F，Kehlet S，etal.The selenium metabolite methylselenol regulates the expression of ligands that trigger immune activation through the lymphocyte receptor NKG2D〔J〕.Biol Chem，2014；289(45)：31576-90.

12 Mantovani G，Maccio A，Madeddu C，etal.Selenium is effective in inducing lymphocyte progression through cell cycle in cancer patients：potential mechanisms for its activity〔J〕.J Exp Ther Oncol，2004；4(1)：69-78.

13 Vetvicka V，Vetvickova J.Addition of selenium improves immunomodulative effects of glucan〔J〕.N Am J Med Sci，2016；8(2)：88-92.

14 周 岚，黄云超，王 竹，等.宣威地区肺癌患者血清和肺组织硒水平研究〔J〕.中国肺癌杂志，2011；14(1)：39-42.

15 Jaworska K，Gupta S，Durda K，etal.A low selenium level is associated with lung and laryngeal cancers〔J〕.PLoS One，2013；8(3)：e59051.

17 Cortés-Jofré M，Rueda JR，Corsini-Munoz G，etal.Drugs for preventing lung cancer in healthy people〔M〕.New Jersey:John Wiley & Svns,Ltd，2012:10.

18 Hu YJ，Chen Y，Zhang YQ，etal.The protective role of selenium on the toxicity of cisplatin-contained chemotherapy regimen in cancer patients〔J〕.Biol Trace Elem Res，1997；56(3)：331-41.

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21 Micke O，Bruns F，Schafer U，etal.Selenium in the treatment of acute and chronic lymphedema〔J〕.Trace Elem Electrocyt，2000；17(4)：206-9.

22 Karp DD，Lee SJ，Keller SM，etal.Randomized，double-blind，placebo-controlled，phase Ⅲ chemoprevention trial of selenium supplementation in patients with resected stage I non-small-cell lung cancer：ECOG 5597〔J〕.J Clin Oncol，2013；31(33)：4179-87.

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24 Wrobel JK，Power R，Toborek M，etal.Biological activity of selenium：Revisited〔J〕.IUBMB Life，2016；68(2)：97-105.

〔2016-11-25修回〕

(编辑 李相军)

卫生部重点课题(201133)

李 薇(1957-)，女，教授，主任医师，博士生导师，主要从事微量元素与肿瘤关系的研究。

雒晶晶 (1989-)，女，在读医学硕士，主要从事微量元素与肿瘤关系的研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)09-2320-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.111