血管收缩因子及血管内皮生长因子表达与激素性股骨头坏死的相关性

张 健 殷富裕 彭吾训

(贵州医科大学附属医院急诊创伤骨科，贵州 贵阳 550004)

血管收缩因子及血管内皮生长因子表达与激素性股骨头坏死的相关性

张 健 殷富裕 彭吾训

(贵州医科大学附属医院急诊创伤骨科，贵州 贵阳 550004)

目的 探讨不同血管收缩因子(ET-1)与血管内皮生长因子(VEGF)的表达情况与激素性股骨头坏死间的相关性。方法 检测124例需服用激素治疗患者血清ET-1和VEGF蛋白表达情况。行髋关节磁共振成像(MRI)判断是否发生股骨头坏死。观察最后发展为股骨头坏死的情况。结果 124例需服用激素治疗患者中65例具有发生股骨头坏死的倾向。只有ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+两组患者，外周血血清ET-1和VEGF蛋白的表达与患有股骨头坏死间存在差异(P<0.05)。随后，继续观察ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+两组患者在接受相关临床治疗后，ET-1+VEGF-组最后15例患者发展为股骨头坏死，而ET-1-VEGF+组患者最后仅只有1例发展为股骨头坏死，两组差异显著(P=0.031 9)。结论 患者高表达外周血血清ET-1和VEGF蛋白可显著预见激素性股骨头坏死患者的患病。

激素性股骨头坏死；血管收缩因子-1；血管生成因子

激素诱导性缺血性骨坏死的发生，一方面与患者自身成骨细胞凋亡易感性密切相关〔1〕；另一方面与因血管自身因素所致局部缺血缺氧密切相关〔2～4〕。高表达血管收缩相关因子〔如血管收缩因子(ET-1)〕，局部血管收缩，血供降低；低表达血管内皮生长因子(VEGF)，缺血损伤后患者体内血管再生能力减弱，以无法代偿缺血缺氧所致机体损伤。本研究旨在探讨ET-1和VEGF差异性表达与激素性股骨头坏死的相关性。

1 材料与方法

1.1 对象 选取2010年1月至2014年1月贵州医科大学附属医院124例需服用激素治疗患者，男68例，女56例，年龄62～78岁，平均(67.37±5.58)岁。考虑吸烟是股骨头坏死的高危因素之一。本研究所纳取患者均无吸烟史，或已戒烟5年以上。所有患者均定期行髋关节磁共振成像(MRI)检查，均符合2010年由中华医学会骨科分会共同修订的股骨头坏死治疗指南。排除标准：服用除糖皮质激素外其他药物；近6个月内有活动性出血者；精神病；外伤性股骨头坏死及损伤；外伤性骨折；严重肝肾功能损伤；恶性肿瘤者；消化道溃疡；甲状腺功能亢进；依从性差者等。本研究方案通过本院医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 标本采集 所有研究对象取血前10 d内均不服用阿司匹林、潘生丁、肝素及非甾体类抗感染药等影响凝血及血管收缩功能的药物。所有患者均抽取2 ml外周血置于含乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝试管中。

1.3 ET-1和VEGF含量的测定 采用碧云天公司提供的Biospin全血血管收缩因子与血管生成因子检测试剂盒检测ET-1和VEGF的表达含量。其中以所有患者ET-1表达含量总平均数为临界值，大于临界值为ET-1+，小于临界值为ET-1-；以所有患者VEGF表达含量总中位数为临界值，大于临界值为VEGF+，小于临界值为VEGF-。

1.4 患者随访 所有患者每月定期于本院放射科科行髋关节MRI，发现可发展为股骨头坏死或出现股骨头缺血迹象时，即刻停用糖皮质激素并给予相应临床治疗。统计患者在最后停用糖皮质激素并接受相应临床治疗后，最后行髋关节MRI确诊为股骨头坏死的病例数。

1.5 统计学方法 应用Graph Pad6.0软件行t检验。

2 结 果

65例患者具有发生股骨头坏死的倾向。ET-1+患者34例，行髋关节MRI，发现可发展为股骨头坏死17例(50%)；ET-1-患者27例，患病22例(87%)；VEGF+患者47例，患病14例(34%)；VEGF-患者22例，患病12例(54%)；ET-1+VEGF-24例，患病19例(79%)；ET-1-VEGF+49例，患病5例(10%)；ET-1+VEGF+31例，患病26例(83%)；ET-1-VEGF-20例，患者15例(45%)。其中，只有ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+两组患者外周血血清ET-1和VEGF蛋白的表达与患有股骨头坏死间存在差异(P=0.023、0.003)。随后，为探究ET-1+VEGF-和ET-1-VEGF+，在停用糖皮质激素并接受相应临床治疗后，最后行髋关节MRI确诊为股骨头坏死情况，如图1示：ET-1+VEGF-组最后15例发展为股骨头坏死，而ET-1-VEGF+组最后仅1例发展为股骨头坏死，两组差异显著(P=0.031 9)。

图1 两组患者股骨头坏死情况

3 讨 论

缺血性股骨头坏死病因复杂、病程进展缓慢、治疗干预困难、致残率高，其中，非创伤性缺血性股骨头坏死的发病是在多因素共同作用下的一类复杂病理过程，包括激素、酒精性非镰刀性贫血诱导性缺血性股骨头坏死。外科手术髋关节及股骨头置换仍然是现阶段治疗的核心手段。虽可显著改善患者生活质量，但是长期假关节带来的不适及假关节需定期更换等一系列问题，极大程度上干扰了患者的正常生活〔5〕。糖皮质激素在循环内的广泛分布，一方面可抑制机体内过强的免疫反应，以减少炎症反应对机体造成的损伤；而另一方面，糖皮质激素可通过与机体内靶细胞上相关受体相结合，以造成机体内众多的副作用，成骨细胞自身凋亡易感性与血管应激、损伤及修复共同参与了激素所致缺血性股骨头坏。Weinstein等〔6〕发现在激素性缺血性股骨头坏死的软骨下骨发现了大量的细胞凋亡；并且Tsuji〔7〕研究显示，大剂量激素可通过诱导组织缺氧，以进一步诱导凋亡调节基因的改变导致最后的凋亡。上文所述，血管应激、损伤及修复能力的改变也参与了激素所致缺血性股骨头坏的发生。如果能合理干预与血管应激、损伤及修复相关分字的表达，减少激素诱导组织缺血缺氧，从而减少激素诱导细胞凋亡。本研究表明患者外周血血清ET-1和VEGF蛋白的差异性表达可显著预见激素性股骨头坏死患者的患病情况。同时低表达ET-1和高表达VEGF分子的患者，在接受激素治疗后患股骨头坏死的患病率显著低于同时高表达ET-1和低表达VEGF分子的患者。

1 Calder JD.Apoptosis--a significant cause of bone cell death in osteonecrosis of the femoral head〔J〕.J Bone Joint Surg Br，2004；86(8)：1209-13.

2 Radke S.Expression of the angiomatrix and angiogenic proteins CYR61，CTGF，and VEGF in osteonecrosis of the femoral head〔J〕.J Orthop Res，2006；24(5)：945-52.

3 程 建，袁 涛，马 勇，等.中医药及骨髓间充质干细胞移植治疗激素性股骨头缺血性坏死的研究进展〔J〕.中国中西医结合杂志，2012；32(7)：1004-7.

4 Heuck FH，Treugut H.Femur head necrosis in metabolic and hormonal osteopathies--a radiologic-morphologic analysis〔J〕.Radiologe，1984；24(7)：319-37.

5 Whittier X，Saag KG.Glucocorticoid-induced Osteoporosis.Rheum Dis Clin North Am，2016；42(1)：177-89.

6 Weinstein RS，Nicholas RW，Manolagas SC.Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000；85(8)：2907-12.

7 Tsuji M.Altered expression of apoptosis-related genes in osteocytes exposed to high-dose steroid hormones and hypoxic stress〔J〕.Pathobiology，2006；73(6)：304-9.

〔2016-12-21修回〕

(编辑 李相军)

彭吾训(1971-)，男，博士，主任医师，教授，硕士生导师，主要从事股骨头坏死研究。

张 健(1984-)，男，硕士，主治医师，主要从事股骨头坏死研究。

R845.2+6

A

1005-9202(2017)09-2270-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.089