轻型急性胰腺炎并急性肝损害的临床分析

郭 爽 王洪波 王红娟 郭建强

(山东大学第二医院消化内科，山东 济南 250033)

轻型急性胰腺炎并急性肝损害的临床分析

郭 爽 王洪波 王红娟 郭建强

(山东大学第二医院消化内科，山东 济南 250033)

目的 探讨轻型急性胰腺炎(MAP)并急性肝损害的特点及其对胰腺炎病程的影响、与病因的相关性及可能的机制。方法 186例MAP患者，统计肝功指标的特点，并在不同病因胰腺炎间进行比较；分析肝损害与MAP病程中的其他临床指标的关系；从血淀粉酶复原时间、腹痛恢复时间及住院天数分析肝损害对MAP病程的影响。结果 急性肝损害的发病率为65.6%；以转氨酶和胆红素同时升高常见且升高程度不一；在不同病因所致的胰腺炎间肝损害发生率不全相同(P<0.05)，以胆源性MAP伴发的急性肝损害较重(P<0.05)。伴发急性肝损害者入院查体存在腹膜刺激征的比例、发病24 h血淀粉酶水平以及血糖升高的比例均较同期无肝损害者高(均P<0.05)。伴发肝损害者血淀粉酶复原时间、腹痛缓解时间以及住院时间均延长(P<0.05)。结论 MAP患者较常发生急性肝损害，肝损害的程度与胰腺炎病因有关，肝损害会延长MAP的病程；肝损害的发生机制是多方面的。

轻型急性胰腺炎；急性肝损害；淀粉酶

急性胰腺炎作为一种单一器官引发的全身性疾病，可不同程度累及多个脏器，并发多种器官功能损害。临床观察发现急性胰腺炎病程中伴发肝损害多见。急性肝损害会加重胰腺炎病情增加治疗难度，同时有发生肝衰竭的风险。研究显示肝损害的严重程度与胰腺炎本身病情的严重程度呈正相关〔1〕。但临床仍以轻型急性胰腺炎(MAP)发病为主，约占急性胰腺炎总发病率的80%，然而既往单纯就MAP并肝损害的研究较少，本文旨在研究MAP并急性肝损害的特点及其对胰腺炎病程的影响、与胰腺炎病因相关性以及可能的损伤机制。

1 资料与方法

1.1 对象 山东大学第二医院消化内科2013年1月至2016年3月收治入院治疗的符合研究标准且有完整病历资料的MAP患者186例，伴发肝损害122例，其中女46例，男76例。

1.1.1 入选标准 急性胰腺炎的诊断及分级参照《修订版亚特兰大分类标准》〔2〕。急性肝损害：随急性胰腺炎起病出现的血清肝功指标符合谷丙转氨酶(ALT)和(或)谷草转氨酶(AST)超过上限，或总胆红素(TBIL)或(和)直接胆红素(DBIL)超过上限。参考范围：ALT 0～47 U/L，AST 0～38 U/L，TBI 0.0～20.5 μmol/L，DBIL 0.0～6.84 μmol/L。

1.1.2 排除标准 既往病史有各类型肝脏疾病，如酒精性肝炎、病毒性肝炎、肝脏肿瘤、肝硬化等，或本次胰腺炎发病前有使用肝损害药物史者;长期非大量饮酒者或既往查体发现有脂肪肝者;既往发现存在肝功能异常者;不能明确3个月内肝功能正常者。

1.2 分组 影像学检查证实存在或疑有胆囊结石、肝内外胆管结石、胆管肿瘤或炎性狭窄者，或无结石但可发现胆囊壁增厚或胆总管增宽者为胆源性胰腺炎；酒精性急性胰腺炎的确定则需在发病前12～48 h曾大量饮酒并可排除其他原因；血清甘油三酯≥11.3 mmol/L或5.65～11.3 mmol/L但同时血清乳糜样者，同时能除外其他病因者归为高脂血症性胰腺炎。不能归类为上诉者则为其他。

1.3 实验室检查 统计研究对象入院0～24 h内及以后住院治疗期间化验空腹静脉血清肝功指标： ALT、AST、TBIL、DBIL；患者所有血淀粉酶(AMY)检查结果，入院24 h内的血象、住院期间血糖以及入院查体腹部体征。

1.4 统计学方法 使用SPSS11.0软件进行χ2、t检验。

2 结 果

2.1 急性肝损害一般情况 胆源性胰腺炎发病率(75.9%)较高脂血症性肝损害发病率(37.5%)高(P<0.017)，而高脂血症性和酒精性(65.0%)以及胆源性和酒精性比较无差异。其他原因胰腺炎发病率为52.3%。肝损伤在<45岁组、45～59岁组、>59岁组发生率分别为59.0%、42.4%、88.5%，>59岁组较其他两组肝损害发病率均高(P<0.017)，急性肝损害的发生在男女之间无区别(P>0.05)。

122例伴发急性肝损害者肝功指标中ALT异常88例，47～639(平均187.9)U/L；AST异常83例，46～860(平均195.5)U/L；TBIL异常89例，21.2～132.5(平均40.5)μmol/L;DBIL异常49例,7.3～54.0(平均24.5)μmol/L。

2.2 胆源性及非胆源性胰腺炎伴发肝损害的特点 将研究对象按病因分为胆源性胰腺炎组(84例,其中单纯转氨酶异常27例,单纯胆红素异常3例,二者均异常54例)，非胆源性胰腺炎组(38例,其中单纯转氨酶异常9例,单纯胆红素异常21例,二者均异常8例)。两组入院24 h内肝功指标比较差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

2.3 MAP并发的肝损害与其他指标的关系 急性肝损害组与同期无肝损害组发生血糖增高(>6.1 mmol/L)的比例(79例 vs 21例)及全腹或局部腹膜刺激征的比例(69例 vs 19例)差异显著(P=0.008,0.030)，而白细胞升高(>10×109/L)的比例(65例 vs 37例)无差别(P=0.838)。

2.4 肝损害对胰腺炎预后的影响 122例伴肝损害的胰腺炎患者中，2例要求自动出院但随访院外治疗后好转，1例为十二指肠乳头占位待胰腺炎好转后选择手术，其余病人经积极治疗均达到临床治愈，其中有6例胆源性胰腺炎行经内镜逆行性胰胆管造影术(ERCP)胆道取石或胆道引流介入治疗。急性肝损害组AMY复原时间、腹痛缓解时间和住院天数均延长(P<0.05)， 见表2。伴发肝损害的122例患者在胆源性及非胆源性病因间比较预后，血AMY酶复原时间、住院天数比较前者较后者均明显延长(P<0.05)，但在腹痛缓解上两者无差别，见表3。

表1 胆源性与非胆源性胰腺炎肝损害程度比较±s)

与胆源性胰腺炎组比较：1)P<0.05

表2 胰腺炎病程的比较

与肝损害组比较：1)P<0.05

表3 不同病因下肝损害对胰腺炎病程的比较±s)

与胆源性胰腺炎组比较：1)P<0.05

3 讨 论

急性胰腺炎时异常激活的胰酶、内毒素和炎性细胞因子等通过肝脏后才进入体循环，肝脏起着抑制炎性介质进一步扩散避免产生全身炎症反应和多器官损害的作用。但过量炎性介质则会通过刺激库肯伯格细胞等产生更多炎症介质致级联扩大，过量炎性介质及细胞因子损伤肝实质，导致肝脏屏障作用减弱、胰腺炎病情恶化，严重者导致全身多脏器功能障碍。

近30年来关于胰腺炎的临床研究显示，均发现其中肝损害有较高发生率，在重症急性胰腺炎可达88.9%〔3〕。本研究发现在入院24 h内肝损害即会出现，这与动物实验发现的肝脏在胰腺炎早期既出现病理改变相符,在动物模型诱发急性胰腺炎后发现，早期肝细胞即可出现如变形、细胞器受损、肝血窦充血及毛细胆管变形扩张等病理改变〔4〕；He等〔5〕则发现诱发急性胰腺炎的大鼠模型在6～12 h就有显微镜下的肝细胞病理改变以及肝功异常。

黄汉明等〔6〕研究显示肝损害与胰腺炎病因有关，胆源性胰腺炎肝损害更重，这与本研究结果相同，同时本临床研究发现不同病因的胰腺炎肝损害的发生率不全相同，这也提示肝损害与胰腺炎病因有关。本研究发现有些病人仅在病程中出现间接胆红素升高，其可能的原因一是各种因素导致肝细胞受损，其次有些病人因发生弥散性血管内凝血(DIC)增加胆红素负荷。本研究中间接胆红素多数在胰腺炎痊愈时降至正常范围，这说明本研究中多数间接胆红素升高是与胰腺炎有关的。

目前研究认为急性胰腺炎肝损伤的机制多样，主要与以下几方面相关：(1)局部解剖和胆系因素。胆道梗阻、胆汁瘀滞、胆红素升高均可导致肝损伤，还有研究发现急性胰腺炎时异常激活的胰酶及炎性介质等可能通过肝胃韧带、肝十二指肠韧带直接扩散或传递到肝内从而引发肝细胞损伤〔7〕。徐彦哲等〔8〕对临床诊断为胆源性急性胰腺炎的26例病人行肝穿刺活检发现，大部分都有程度不同的肝组织学改变。(2)蛋白酶系统和微循环障碍。Mur等〔9〕发现体外试验中胰弹性蛋白酶可诱导肝脏Kupffer细胞产生肿瘤坏死因子(TNF)-α。而邹树等〔10〕在小鼠腹腔内注射猪胰弹性蛋白酶，可出现胰腺炎时类似的肝损伤。微循环改变是胰腺炎早期发生的重要病理生理改变， Foitzik等〔11〕在SAP动物模型的研究中发现肝脏微循环障碍在胰腺炎早期就已发生，不仅毛细血管血流量发生异常，毛细血管渗透性以及内皮细胞功能亦受到影响，由此认为微循环障碍与MODS的发生相关。李建华等〔12〕发现一种蛋白酶抑制剂的早期使用能明显改善胰腺及肝脏微循环。(3)肠源性内毒素血症。肠道缺血-再灌注损伤、长期胃肠外营养肠道菌群失调均易引起肠黏膜屏障功能下降，肠道细菌和内毒素移位穿过肠黏膜屏障而形成内毒素血症。而内毒素造成肝损伤的机制可能与以下几方面有关，内毒素可刺激肝脏Kupffer细胞释放炎性递质及细胞因子参与肝损伤；内毒素还可激活血清磷脂酶A(PLA2)降解膜磷脂导致细胞膜破坏，还可诱生自由基通过脂质过氧化损伤肝细胞；Ammori等〔13〕发现内毒素可通过降低血钙影响Ca2+第二信使的功能，以致细胞正常程序障碍而损伤肝细胞；内毒素还可诱发肝脏微循环障碍，另外内毒素通过影响肝脏能量代谢也可引发肝损伤。(4)氧自由基。通过诱发细胞膜和细胞器膜的脂质过氧化反应可直接损伤肝细胞或通过破坏细胞器导致肝细胞坏死。同时研究发现氧化应激可通过胰腺及肝细胞中的细胞色素P450介导而产生大量代谢有毒物质。(5)炎性递质。胰酶及内毒素等均可诱导浸润的白细胞及库肯伯格细胞等产生如白细胞介素(IL)、血小板活化因子及TNF等多种炎性递质，这些炎性递质可通过瀑布样放大效应加重损伤效应。(6)胰腺炎相关性腹水(PAAF)及肝细胞凋亡。Ueda等〔14〕将PAAF注射至实验动物腹腔内，诱发的肝细胞病理改变与SAP相似，如细胞内钠离子浓度升高、核固缩及细胞肿胀等。研究发现PAAF可通过抑制细胞线粒体呼吸功能、直接损伤或通过血红蛋白对肝细胞产生毒性作用；Ramudo等〔15〕研究则发现PAAF刺激TNF-α的分泌，后者促进IL-6、血管内皮黏附因子(ICAM)-1等的产生，通过参与肝细胞凋亡及炎症损伤造成肝损害。

1 陈 畅,张文俊,李兆申,等.207例急性胰腺炎合并肝功能损害的临床观察〔J〕.胰腺病学,2006;6(5):259-61.

2 杨 磊,曹 锋,李 非.急性胰腺炎《修订版亚特兰大分类标准》的应用评价〔J〕.中华肝胆外科杂志,2015;21(6):365-8.

3 孔 瑞,孙 备.重症急性胰腺炎并发肝损伤的研究进展〔J〕.国际外科学杂志,2006;33(6):401-4.

4 Sgro C,Clinard F,Ouarir K,etal.Acute hepatic injuries:a French population-based study〔J〕.Hepatology,2002;36(2):451-5.

5 He ZJ,Matikaiene MP,Alho H,etal.Extrapancreatic organ impairment in caerulein induced pancreatitis〔J〕.Ann Chir Gynaecol,1999;88(2):112-7.

6 黄汉明,严友德.急性胰腺炎伴肝损害155例临床研究〔J〕.南京医科大学学报,2001;21(2):371-2.

7 Hang XP，Li ZJ，Zhang J.Inflammatory mediators and microcir culatory disturbance in acute pancreatitis〔J〕.Hepatobil Panc Dis Int，2009;8(4)：351-7.

8 徐彦哲，丁佑铭，汪 斌.急性胰腺炎肝损伤的研究进展〔J〕.中华肝胆外科杂志，2015;21(4):284-8.

9 Mur MM,Yang J,Fier A,etal.Pancreatic elastase induces liver injury by activating cytokine production〔J〕.Gastrointest Surg,2002;6(3):474-80.

10 邹 树，田伏洲，汤礼军.早期生长反应基因-1与急性胰腺炎大鼠肝损害的关系〔J〕.中华肝胆外科杂志，2008;14(3):187-90.

11 Foitzik T，Eibl G，Hotz B，etal.Persistent multiple organ microcirculatory disorders in severe acute panereatitis：experimental findings and clinical implications〔J〕.Dig Dis Sci，2002;47(1)：130-8.

12 李建华，张水军，郭文治.蛋白激酶C-核转录因子信号通路在急性胰腺炎肝损伤中的作用〔J〕.中华实验外科杂志，2015;32(6):1343-6.

13 Ammori BJ,Barclay GR,Larvin M,etal.Hypocalcemia in patients with acute pancreatitis.A putative role for systemic endotoxin exposure〔J〕.Pancreas,2003;26(3):213-7.

14 Ueda T,Takeyama Y,Takase K,etal.Hematin is one of the cytotoxic factors in pancreatitis-associated ascitic fluid that causes hepatocellular injury〔J〕.Surgery,2002;131(1):66-74.

15 Ramudo L,Manso MA,DeDios J.Biliary pancreatitis-associated ascitic fluid activates the production of tumor necrosis factor-alpha in acinar cells〔J〕.Crit Care Med,2005;33(1):143-8.

〔2016-12-21修回〕

(编辑 李相军/滕欣航)

郭建强(1963-),男,主任医师,主要从事各种内镜下治疗和胃肠动力疾病研究。

郭 爽(1987-)，女，硕士，主要从事胃肠动力学研究。

R576；R575.3

A

1005-9202(2017)09-2219-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.063