乌司他丁联合奥曲肽治疗老年急性重症胰腺炎患者的机制

丁顺斌 闫兆平 张 练 姜天华

(德阳市人民医院消化内科，四川 德阳 618000)

乌司他丁联合奥曲肽治疗老年急性重症胰腺炎患者的机制

丁顺斌 闫兆平1张 练2姜天华3

(德阳市人民医院消化内科，四川 德阳 618000)

目的 探究乌司他丁联合奥曲肽治疗老年急性重症胰腺炎患者的机制。方法 180例老年急性重症胰腺炎患者，按随机数字表法分为观察组和对照组各90例，对照组给予常规治疗和乌司他丁治疗，观察组在常规治疗基础上给予乌司他丁和奥曲肽治疗，治疗前和治疗后5 d检测两组免疫细胞、炎症因子和血液流变学变化情况。结果 两组治疗前免疫细胞、炎症因子和血液流变学指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后炎症因子白细胞介素(IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α、C反应蛋白(CRP)，血液流变学指标(高切全血比黏度、血浆比黏度、血小板黏附率、血栓长度)均显著降低，且观察组低于对照组，免疫细胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均显著升高，且观察组显著高于对照组，CD8+均显著降低且观察组低于对照组(均P<0.05)。结论 乌司他丁联合奥曲肽治疗能够改善老年急性重症胰腺炎免疫细胞、炎症因子和血液流变学水平，为急性重症胰腺炎老年患者的临床治疗提供帮助。

乌司他丁；奥曲肽；急性重症胰腺炎

急性重症胰腺炎具有病情严重、相关并发症多、发病速度快、预后效果差和死亡率高的特点〔1〕，可由于老年患者身体的特殊性，给急性重症胰腺炎的治疗带来了极大的困难〔2〕。奥曲肽是一种人工合成的与天然生长抑素具有相同作用的八肽环状化合物，具有作用时间长久、疗效显著的特点〔3〕；乌司他丁是一种蛋白酶抑制剂，能够有效抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等多种酶类〔4〕；二者的联用能够弥补自身的不足，同时提高疾病的治疗效率。本研究旨在探讨乌司他丁联合奥曲肽治疗老年急性重症胰腺炎的机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经机构伦理委员会批准同意，所有患者均签署知情同意书。收集德阳市人民医院2012年3月至2016年3月诊治的180例急性重症胰腺炎老年患者，纳入标准：均符合《中国急性胰腺炎诊治指南》诊断标准；患者均不存在其他心、肺、肝、肾及内分泌疾病；所有患者之前未接受治疗并且治疗前均有详细的资料；不存在严重过敏体质者。按随机数字表法分为两组，观察组(90例)中男42例，女48例，年龄60～75岁，平均(67.3±4.6)岁；对照组(90例)中男41例，女49例；年龄60～75岁，平均(68.1±4.8)岁。两组病情严重程度、身体状况、体重等方面差异无统计学意义(P<0.05)。

1.2 治疗方法 对照组给予禁食、止痛、抗感染、补充营养、胃肠减压及监护等常规治疗，同时给予乌司他丁(国药准字：H19990134，广东天普生化医药股份有限公司)治疗，每天10万U；观察组在给予常规治疗的同时，给予乌司他丁(每天10万U)和奥曲肽(国药准字：H20040639，成都信立邦生物制药有限公司)每天0.3 g治疗，两组均持续治疗5 d。

1.3 指标检测 治疗前和治疗后5 d采集患者空腹外周血5 ml，放置于-80℃保存，用于随后的检测。通过试剂盒(上海酶联生物科技有限公司，上海森雄科技实业有限公司、上海晶抗生物工程有限公司、武汉华美生物工程有限公司、江苏晶美生物科技有限公司)检测白细胞介素(IL)-6、IL-8、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)-α，相关操作严格按照试剂盒说明书进行；通过流式细胞仪(CytoFLEX，美国)检测CD3+、CD4+、CD8+细胞比例，相关抗体由金斯瑞生物科技有限公司提供，实验操作严格按照说明书进行。应用全自动血液流变学检测仪(贝克曼库尔特，型号：DxH 800)检测患者高切全血比黏度、血浆比黏度、血小板黏附率、血栓长度，实验操作严格按照说明书进行。

1.4 统计学方法 应用SPSS20.0软件进行t检验。

2 结 果

2.1 两组治疗前后炎症因子比较 两组治疗前血清炎症因子水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组IL-6、IL-8、TNF-α、CRP水平显著降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组治疗前后免疫细胞比较 两组治疗前免疫细胞水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+显著升高，且观察组高于对照组CD8+显著降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表2。

2.3 两组治疗前后血液流变学比较 两组治疗前血液流变学比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组高切全血比黏度、血浆比黏度、血小板黏附率、血栓长度显著降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗前后炎症因子比较

与治疗前比较：1)P<0.05；与对照组治疗后比较：2)P<0.05；下表同

表2 两组治疗前后免疫细胞比较

表3 两组治疗前后免疫细胞比较

3 讨 论

急性重症胰腺炎是近年来发病率较高的危急重症疾病之一〔5〕，胆道感染、饮酒、高脂餐及暴饮暴食等是导致急性重症胰腺炎发生的主要原因；其具有病情严重、相关并发症多、发病速度快、预后效果差和死亡率高的特点〔6〕。相关研究表明，急性重症胰腺炎的发病、发展及预后与炎症因子、酶的活性、胃肠功能、免疫功能及血液流变学存在密切关联〔7〕，随着现代医学、医疗设备、诊断技术等的快速发展，急性重症胰腺炎患者得到了良好的治疗，然而研究表明，急性重症胰腺炎患者的死亡率仍然很高〔8〕，因此选择合适的急性重症胰腺炎治疗方案显得尤为重要。老年患者身体各个器官组织出现严重的退行性病变，相关生理功能严重退化，对相关药物的敏感性减弱、代谢清除速率放缓，同时常常会出现循环系统不稳定及存在诱发其他疾病的高风险等现象，更重要的是多数老年患者常常并存心脏病、高血压、动脉粥样硬化等疾病〔9，10〕。

急性重症胰腺炎患者体内的酶系统(蛋白水解酶、胶原酶、脂肪酶等)被过度激活，同时胰腺导管内压增加、胰酶的分泌量大量增加，引起胰腺及周边相关组织出现自我消化，导致急性重症胰腺炎的发生〔11，12〕，因此降低患者体内的相关酶类活性能够有效的缓解急性重症胰腺炎的病情。奥曲肽与内源性的生长抑素相比，具有作用时间长久、疗效显著的特点〔13〕，能够有效抑制胃酸、生长激素、胰岛素以及多种酶的分泌和活性，同时能够对胰腺有保护作用〔14〕，然而奥曲肽常常会引起肢端肥大症、静脉曲张等副作用〔15〕。乌司他丁是一种由143个氨基酸组成的蛋白酶抑制剂，能够有效抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等同时还能够稳定溶酶体膜、减少酶的释放〔16〕，同时，乌司他丁能够抑制炎症因子和自由基的产生，改善免疫功能及减少疾病对患者身体的损伤〔17〕。乌司他丁与奥曲肽有相似的作用，能够减少二者的用量，从而减少药物本身带来的副作用，同时二者能够相互弥补自身的不足〔18，19〕。

本研究相互结果发现乌司他丁与奥曲肽的优势更为明显，二者联合有利于老年患者免疫功能的快速恢复、降低体内炎症相关因子、改善血液流变学。 乌司他丁与奥曲肽有效抑制了胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等酶的活性，同时减少了相关酶的分泌，有利于减少胰腺的损伤；胰腺损伤程度的放缓促进了免疫细胞的生成以及炎症因子的分泌；乌司他丁本身具有消炎作用，在有效消除炎症因子同时增强患者的免疫功能；乌司他丁能够保护患者的胰腺，为急性重症胰腺炎患者的康复提供了基础。奥曲肽能够抑制胃的活动和减少胆囊的排空，从而减少对胰腺的压力；奥曲肽还能够减少缩胆素及胰酶泌素的大量分泌，从而减少胰腺分泌相关分解酶；同时对胰腺起到保护作用。

1 Kang R，Zhang Q，Hou W，etal.Intracellular Hmgb1 inhibits inflammatory nucleosome release and limits acute pancreatitis in mice〔J〕.Gastroenterology，2014；146(4)：1097-107.

2 Hofmeyr S，Meyer C，Warren BL.Serum lipase should be the laboratory test of choice for suspected acute pancreatitis〔J〕.S Afr J Surg，2014；52(3)：72-5.

3 Cavallin M，Kamath PS，Merli M，etal.Terlipressin plus albumin versus midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome：a randomized trial〔J〕.Hepatology，2015；62(2)：567-74.

4 Karnad DR，Bhadade R，Verma PK，etal.Intravenous administration of ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor) in severe sepsis：a multicenter randomized controlled study〔J〕.Intens Care Med，2014；40(6)：830-8.

5 朱 妍，王志勤，林兆奋.谷氨酰胺联合早期肠内营养对急性重症胰腺炎患者氨基酸代谢，细菌移位以及炎症反应的影响〔J〕.海南医学院学报，2015；21(3)：347-9.

6 Thomsen RW，Pedersen L，Møller N，etal.Incretin-based therapy and risk of acute pancreatitis：a nationwide population-based case-control study〔J〕.Diabetes Care，2015；38(6)：1089-98.

7 She WH，Chan AC，Cheung TT，etal.Acute pancreatitis induced by transarterial chemoembolization：a single-center experience of over 1500 cases〔J〕.Hbpd Int，2016；15(1)：93-8.

8 Hamada S，Masamune A，Kikuta K，etal.Nationwide epidemiological survey of acute pancreatitis in Japan〔J〕.Pancreas，2014；43(8)：1244-8.

9 Bakker OJ，van Brunschot S，van Santvoort HC，etal.Early versus on-demand nasoenteric tube feeding in acute pancreatitis〔J〕.New Engl J Med，2014；371(21)：1983-93.

10 高红兰，施耀方，邹建英.722 实时动态胰岛素泵在糖尿病合并脑卒中患者中的运用〔J〕.实用老年医学，2015；29(11)：964-6.

11 Alonso A，MacLehose RF，Lutsey PL，etal.Association of amiodarone use with acute pancreatitis in patients with atrial fibrillation：a nested case-control study〔J〕.Jama Inter Med，2015；175(3)：449-50.

12 蒋文勇，杨 静，吴 欣.连续血液滤过对 28 例急性重症胰腺炎患者降钙素原的影响及细胞因子相关性分析〔J〕.贵州医药，2015;39(4)：317-8.

13 Colao A，Bronstein M，Freda P，etal.Pasireotide versus octreotide in acromegaly：a head-to-head superiority study〔J〕.J Clin Endocr Metab，2014；99(3)：791-9.

14 Shen C，Shih YCT，Xu Y，etal.Octreotide long-acting repeatable use among elderly patients with carcinoid syndrome and survival outcomes：a population-based analysis〔J〕.Cancer，2014；120(13)：2039-49.

15 Ferraz MP，Watanabe T，Sado HN，etal.Concordance between whole-body scintigraphy in-111-Octreotide and Tc-99m-Sestamibi uptake in the detection of four tumor-induced osteomalacia cases〔J〕.J Clin Endocr Metab，2014;99(3)：699-700.

16 Wang G，Liu Y，Zhou SF，etal.Effect of somatostatin，ulinastatin and gabexate on the treatment of severe acute pancreatitis〔J〕.Am J Med Genet A，2016;351(5)：506-12.

17 Liu R，Qi H，Wang J，etal.Ulinastatin activates the renin-angiotensin system to ameliorate the pathophysiology of severe acute pancreatitis〔J〕.J Gastroen Hepatol，2014;29(6)：1328-37.

18 Song D，Song G，Niu Y，etal.Ulinastatin activates haem oxygenase 1 antioxidant pathway and attenuates allergic inflammation〔J〕.Brit J Pharmacol，2014;171(19)：4399-412.

19 蒋 欢，蒋丽琳，张 凯，等.早期肠内营养联合双歧杆菌三联活菌胶囊治疗重症急性胰腺炎的疗效及对炎性因子，肠黏膜屏障功能保护的影响〔J〕.海南医学院学报，2015;21(11)：1496-8.

〔2016-11-17修回〕

(编辑 滕欣航)

The mechanism of ulinastatin combined with octreotide for senile acute pancreatitis treatment

DING Shun-Bin, YAN Zhao-Ping, ZHANG Lian,etal.

Department of Gastroenterology, Deyang People′s Hospital, Deyang 618000, Sichuan, China

Objective To observe the mechanism of ulinastatin combined with octreotide for senile acute pancreatitis treatment and offer help for senile acute pancreatitis treatment.Methods A total of 180 senile patients with acute pancreatitis were selected and randomly divided into observation and control groups. The senile patients in control group were treated with ulinastatin and the patients in observation group were treated with ulinastatin and octreotide. Inflammatory, immune cell and hemorheology were compared before and after five days therapy.Results Before treatment, inflammatory, immune cell and hemorheology of two groups had no statistically significant differences. The levels of CD8+and hemorheology of two groups were decreased significantly than those before treatment (P<0.05), immune cell (CD3+,CD4+,CD4+/CD8+) of two groups were increased significantly than those before treatment (P<0.05); CD8+and hemorheology of observation groups were decreased significantly than those of control group after treatment (P<0.05), immune cell (CD3+、CD4+、CD4+/CD8+) of observation groups were increased significantly than those of control group after treatment (P<0.05);Conclusions Ulinastatin combined with octreotide could perfect effectively inflammatory, immune cell and hemorheology on enile acute pancreatitis, it has important clinical significance for acute pancreatitis.

Ulinastatin; Octreotide; Acute severe pancreatitis

四川省自然科学基金资助项目(201512099)

姜天华(1969-)，男，副主任技师，主要从事临床检验与临床输血研究。

丁顺斌(1969-)，男，副主任医师，主要从事消化内科研究。

R576

A

1005-9202(2017)09-2214-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.061

1 遵义医学院附属医院消化内科 2 德阳市人民医院重症医学科

3 德阳市人民医院检验科