单用长效β2肾上腺素受体激动剂与联合糖皮质激素治疗老年中重度慢性阻塞性肺病患者的疗效比较

谢 娟 张 山 张 莹 李 梁

(复旦大学附属上海市第五人民医院老年科，上海 200240)

单用长效β2肾上腺素受体激动剂与联合糖皮质激素治疗老年中重度慢性阻塞性肺病患者的疗效比较

谢 娟 张 山 张 莹 李 梁

(复旦大学附属上海市第五人民医院老年科，上海 200240)

目的 观察吸入性糖皮质激素(ICS)联合长效β2肾上腺素受体激动剂(LABA)、单独使用LABA对老年中重度COPD患者的疗效。方法 选取102例稳定的老年中重度COPD患者，随机分成治疗组与对照组，治疗组吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂，对照组吸入福莫特罗，共治疗6个月。分别于治疗前和治疗3、6个月测定患者肺功能第1秒用力呼吸容积(FEV1)占预计值%、FEV1/用力肺活量(FVC)、检测血中白细胞介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α浓度，测定外周血有核细胞糖皮质激素受体(GR)-α mRNA、GR-β mRNA百分比，并进行圣乔治呼吸问卷评分。结果 无论是治疗组还是对照组，与治疗前相比，治疗3、6个月的FEV1%、FEV1/FVC%逐渐上升(P<0.05)；治疗3、6个月血中TNF-α、IL-8浓度均逐渐下降(P<0.05)；治疗后外周血有核细胞GR-α mRNA表达水平逐渐上升，GR-β mRNA表达水平逐渐下降(P<0.05)；治疗后圣乔治评分逐渐下降(P<0.05)。与对照组相比，治疗组患者的FEV1%、FEV1/FVC%治疗后上升的幅度更大；治疗组TNF-α、IL-8下降的幅度更大(P<0.05)；治疗组GR-α mRNA上升的幅度更大，GR-β mRNA下降的幅度更大(P<0.05)；治疗组圣乔治评分下降的幅度更大(P<0.05)。结论 LABA、ICS/LABA都能够改善老年中重度COPD患者的肺功能，减轻炎症反应，调节GR，改善生活质量，而且ICS/LABA优于单一LABA治疗。

慢性阻塞性肺病；福莫特罗；布地奈德；肺功能；白细胞介素-8；肿瘤坏死因子-α；糖皮质激素受体；圣乔治问卷

2006年慢性阻塞性肺疾病(COPD)全球倡议(GOLD)和我国COPD诊治指南(2007修订版)公布的COPD药物等级治疗方案中，对中、重度COPD稳定期患者建议使用吸入糖皮质激素(ICS)和吸入长效 β2肾上腺素受体激动剂(LABA)的联合治疗〔1,2〕。目前许多研究都证实信必可都保(ICS)/LABA能改善患者肺功能〔3,4〕，但对白细胞介素(IL)-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎症因子和外周血有核细胞糖皮质激素受体(GR)的影响报道较少。本研究对102例稳定的老年中重度COPD患者，分别使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂和福莫特罗粉吸入剂LABA进行治疗，比较两种治疗方法对肺功能、炎症因子、GR以及生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年1～12月在我院老年呼吸科门诊和住院就诊的102例中、重度COPD患者，参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》(2007年修订版)进行诊断、分期和分级〔1〕。所有入选者均未吸烟，年龄60～85岁，在纳入临床研究前至少有一次COPD急性加重期发作，且需要抗生素或口服糖皮质激素治疗。排除标准：①伴有其他呼吸系统疾病，如哮喘、间质性肺炎、肺部肿瘤者等；②因患有其他疾病而不能使用ICS/LABA治疗者；③在纳入研究前4 w内因患其他严重疾病需要全身使用激素治疗或高剂量激素治疗(如>500 μg)，或需要使用规则或长期氧疗(>12 h/d)、抗生素治疗等；④同时使用β受体阻滞剂者，若因患其他非相关疾病如高血压而必须使用，在剂量较低的情况下(不超过200 mg/d)可以纳入；⑤伴有其他疾病而影响研究的评估。随机分为治疗组与对照组各51例进行临床观察。两组性别、年龄无差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 在纳入期间，所有入组患者经历2 w的洗脱期，即均停止使用吸入ISC及LABA治疗，而改用吸入沙丁胺醇进行治疗(按需使用)。2 w后，治疗组吸入福莫特罗/布地奈德(4.5 μg/160 μg/吸，2喷/次，2次/d，商品名：信必可，阿斯利康公司生产)； 对照组使用富马酸福莫特罗粉吸入剂(4.5 μg/吸，2喷/次，2次/d，商品名： 奥克斯都保，瑞典AstraZeneca生产)。研究期间，如果需要，允许其他药物如沙丁胺醇、抗胆碱药、茶碱类药等的辅助使用。研究时间共6个月。

1.3 观察指标 所有患者均于治疗前、治疗后3、6个月进行随访。每次随访进行的评估包括：①肺功能检测，包括第1秒用力呼吸容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占预计值%、FEV1/FVC%；②血液中TNF-α、IL-8检测；③外周血有核细胞GR-α及GR-β mRNA表达水平，采用荧光定量RT-PCR方法测定；④圣乔治呼吸问卷(SGRQ)，评价患者的生活质量。问卷共有50个问题，分为3个部分：症状、活动能力以及疾病对日常生活影响。分值范围为0～100分，分值越低健康状况越好。

1.4 统计学方法 使用SPSS17.0统计软件进行t检验。

2 结 果

2.1 肺功能及SGRQ评分 治疗组、对照组经治疗后肺功能均逐渐改善，与治疗前相比，治疗3、6个月FEV1、FEV1/FVC逐渐上升(P<0.05)，SGRQ评分逐渐下降(P<0.05)。治疗组与对照组治疗前肺功能、SGRQ评分差异不显著(P>0.05)，而治疗3、6个月后治疗组FEV1、FEV1/FVC显著高于对照组(P<0.05)，SGRQ评分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

2.2 炎症因子 与治疗前相比，治疗组、对照组治疗3、6个月TNF-α、IL-8 均逐渐下降(P<0.05)。治疗组与对照组治疗前TNF-α及IL-8差异不显著(P>0.05)，治疗3、6个月后治疗组TNF-α、IL-8均显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 外周血有核细胞GR-α 和GR-β mRNA 表达水平 与治疗前相比，治疗组、对照组治疗3、6个月外周血有核细胞GR-α mRNA表达水平逐渐上升，GR-β mRNA表达水平逐渐下降(P<0.05)。治疗组与对照组治疗前GR-α和GR-β mRNA差异无统计学意义，治疗6个月后治疗组GR-α mRNA显著高于对照组(P<0.05)，治疗3、6个月后治疗组的GR-β mRNA显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗前后肺功能及SGRQ评分比较

与本组治疗前比较：1)P<0.05；与对照组同时点比较：2)P<0.05，下表同

表2 两组治疗前后TNF-α及IL-8比较

表3 两组患者治疗前后外周血有核细胞GR-α mRNA和GR-β mRNA比较

3 讨 论

中重度COPD患者肺功能呈进行性下降和反复急性加重，改善患者肺功能、减少急性加重次数是治疗的主要目标〔1〕。ICS/LABA是目前治疗慢性气道疾病的主要药物，已经被广泛用于COPD患者的维持治疗〔5〕。研究显示中重度COPD患者吸入福莫特罗能改善肺功能，联合吸入ICS/LABA能更有效地改善肺功能、减少急性加重频率、减轻症状、提高生活质量〔6〕。本研究所选的信必可都保是由福莫特罗与布地奈德两种成分组成的吸入剂，通过不同的作用模式在减轻气道炎症、松弛气道平滑肌、制止杯状细胞的过度分泌等方面具有协同作用。布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的ICS，可抑制β受体激酶，使β受体保持活性，此外布地奈德能增加β2受体的mRNA表达，逆转由于长期使用LABA所导致的β2受体下调；而福莫特罗是一种长效、高选择性ICS，可舒张支气管平滑肌，并可加速GR转移到细胞核，从而增强ICS的抗炎作用，两者联合应用有协同作用，可减轻气道水肿，抑制多种炎症细胞释放炎症介质，抑制平滑肌的痉挛和增生，从而解除气道炎症和平滑肌的功能异常。本研究结果说明ICS/LABA以及LABA治疗COPD都有显著效果。

在临床上ICS/LABA与其单一制剂相比是否更有效，有学者进行了研究，但是所得到的结论不一致。如Calverley等〔7〕研究认为，与其单一制剂相比，吸入ICS与LABA的混合制剂(氟替卡松+沙美特罗)，能够更好地控制症状、改善肺功能，其随后的一项历经3年的临床研究发现氟替卡松与沙美特罗的混合制剂比起其单一制剂，虽不能降低死亡率，但能够改善肺功能、降低急性加重期COPD的发生，提高患者的生活质量〔6〕。SGRQ是一份标准的评价呼吸系统疾病患者健康状况的调查表，在国内外广泛用于评价呼吸系统疾病患者的生活质量〔8〕。本研究结果说明联合治疗改善肺功能更有效，并能更好地改善生活质量。COPD不仅存在呼吸系统的炎症反应，而且具有明显的全身炎症反应〔9〕。它的主要病理基础是气道、肺实质和肺血管的慢性炎症，涉及多种炎症细胞以及TNF-α、IL-8等多种细胞因子〔10〕。ICS是强有力的抗炎剂，具有抑制炎性渗出、白细胞浸润和炎症介质释放的作用，从而抑制炎症反应的发生发展。本研究结果说明ICS在降低细胞因子水平、抑制COPD炎症反应方面起重要作用。 ICS通过与糖皮质激素受体(GR)结合产生抗炎作用，GR 存在两种亚型：GR-α和 GR-β。ICS的生理功能主要通过GR-α来介导，GR-β不具有生物学活性，通过与GR-α形成异源二聚体来抑制GR-α的活性〔11〕。本研究结果显示ICS/LABA联合治疗对GR的作用更大，因此抗感染效果也更好。

1 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007年修订版)〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2007;30(1):8-17.

2 GOLD executive committee.Guidelines:global strategy for diagnosis,management and prevention of COPD〔EB/OL〕.http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp? L1 =2&l2 = 1&intId =989,2006.

3 Celli BR,Thomas NE,Anderson JA,etal.Effect of pharmacotherapy on rate of decline of lung function in chronic obstructive pulmonary disease-results from the TORCH study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2008;178(4):332-8.

4 Zheng JP,Yang L,Wu YM,etal.The efficacy and safety of combination salmeterol (50 mcg)/fluticasone propionate (500 mcg) inhalation twice daily via accuhaler in chinese patients with COPD〔J〕.Chest,2007;132(6):1756-63.

5 陈亚红,姚婉贞,赵鸣武,等.联合吸入糖皮质激素和长效β-受体激动剂治疗慢性阻塞性肺疾病的研究进展〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2008;31(12):928-30.

6 Calverley PM,Anderson JA,Celli B,etal.Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Eng J Med,2007;356(8):775-89.

7 Calverley P,Pauwels R,Vestbo J,etal.Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease:a randomized controlled trial〔J〕.Lancet,2003;361(9356):449-56.

8 沈 宁,姚婉贞,刘 政,等.慢性阻塞性肺疾病患者深吸气量与生命质量的关系〔J〕.中华结核和呼吸杂志,2010;33(4):261-4.

9 何 馨,王浩彦.慢性阻塞性肺疾病与慢性炎症〔J〕.国际呼吸杂志,2011;31(1):33-7.

10 Fabbri LM,Rabe KF.From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome〔J〕.Lancet,2007;370(9589):797-9.

11 Pujols L,Xaubet A,Ramirez J,etal.Expression of glucocorticoid receptors alpha and beta in steroid sensitive and steroid insensitive interstitial lung diseases〔J〕.Thorax,2004;59(8):687-93.

〔2015-08-13修回〕

(编辑 苑云杰/曹梦园)

上海市闵行区自然科学研究课题(2011MHZ12)

谢 娟(1970-)，女，主任医师，主要从事慢性阻塞性肺病和呼吸系统疾病研究。

R563

A

1005-9202(2017)09-2210-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.059