急性脑梗死患者血清脂联素、C反应蛋白、基质金属蛋白酶-9、尿酸水平变化及临床意义

张东亚 杨改清 张晓艺 李晓昶 吴孟娇 胥丽霞 祁萌萌 李彩霞

(郑州大学附属郑州中心医院神经内科，河南 郑州 450000)

急性脑梗死患者血清脂联素、C反应蛋白、基质金属蛋白酶-9、尿酸水平变化及临床意义

张东亚 杨改清 张晓艺 李晓昶 吴孟娇 胥丽霞 祁萌萌 李彩霞

(郑州大学附属郑州中心医院神经内科，河南 郑州 450000)

目的 观察急性脑梗死(ACI)患者血清脂联素(ADP)、C反应蛋白(CRP)、基质金属蛋白酶(MMP)-9及尿酸(UA)的水平及意义。方法 选择138例ACI患者为ACI组。同时选取95例健康体检者作为健康对照组，ACI组行头颅MRI检查后，根据Pullicino方法计算梗死体积，据结果进一步分为小梗死组、中梗死组和大梗死组，进一步比较三个亚组中血清ADP、CRP、MMP-9、UA水平，对比分析ACI患者血清中上述指标与脑梗死病灶体积的相关性。结果 ACI组CRP、MMP-9和UA水平较对照组明显升高，ADP水平较对照组显著降低(P<0.05)。随着脑梗死病灶体积的增大，CRP、MMP-9和UA水平亦逐渐升高，各指标与脑梗死体积呈显著正相关；同时ADP水平与脑梗死病灶体积分级呈显著负相关。结论 血清中CRP、MMP-9和UA水平可能与ACI的发病以及疾病的严重程度有关，血清ADP可能为ACI的保护性因子。

脂联素；C反应蛋白；基质金属蛋白酶-9；尿酸；急性脑梗死

脑梗死是由各种原因所致的局部脑组织血液供应障碍，脑组织缺血缺氧进而引起的脑部坏死性病变〔1〕，临床上主要表现为神经功能缺失的表现〔2〕。在我国急性脑梗死(ACI)的发病率和病死率均较高，已然成为国民死亡的首位原因〔3〕。目前ACI的患病率亦迅速上升，给社会和家庭造成了极大的经济负担〔4〕，因此探究ACI的发病机制，寻找ACI早期预测因子具有重要的临床意义。脂联素(ADP)是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性蛋白质，研究发现ADP对脑神经具有一定的保护作用〔5〕。基质金属蛋白酶(MMPs)是可降解细胞外基质各种蛋白成分的一类蛋白水解酶家族，研究发现MMP-9可降解动脉粥样硬化斑块纤维帽中的胶原纤维〔6〕。C反应蛋白(CRP)作为全身非特异性炎症反应的标志物，不仅参与炎症的发生和发展，而且在动脉粥样硬化斑块的形成及稳定中具有一定的作用〔7〕。研究表明高尿酸血症(HUA)可诱导血管内皮细胞产生氧化应激，促进血管内皮细胞的凋亡，最终促进动脉粥样硬化的形成。血清中ADP、CRP、MMP-9及尿酸(UA)水平对动脉粥样硬化斑块的形成以及稳定具有一定的相关性，但是上述指标和ACI发病的相关性研究报道较少。本研究通过检测不同梗死范围的ACI患者血清中ADP、CRP、MMP-9及UA水平。

1 对象和方法

1.1 病例入选标准 选择郑州中心医院神经内科2014月6月至2015年12月收治的138例31～82岁ACI患者，将其作为ACI组研究对象，入组标准为患者首次发病，发病时间在12 h内，脑梗死的诊断依据第四届全国脑血管病会议修订的脑梗死诊断标准，且所有患者均经头颅核磁共振检查证实为颈内动脉系统的急性脑梗死。同时选取95例门诊健康体检者作为健康对照组，年龄41～85岁，两组均登记详细的病史，进行详细的体格检查和血压、血生化检查以及颅脑的核磁共振检查。向所有入组者说明研究的目的和性质，并签署知情同意书，该研究方案已经通过医院伦理委员会审批。

1.2 病例排除标准 排除心脏缺血性疾病，炎症以及自身免疫性疾病、肾脏功能障碍性疾病以及血液系统疾病，排除帕金森病史。所有患者无合并肿瘤、急慢性感染，未使用糖皮质激素、抗过敏药物，且近3个月无输血史和疫苗接种史。

1.3 脑梗死病灶体积的统计 参考Pullicino方法计算所有ACI组患者脑梗死病灶的体积，根据梗死病灶的体积进一步分为小梗死组(≤4.0 cm3)，中梗死组(>4.0 cm3且<10 cm3)和大梗死组(≥10.0 cm3)，上述体积计算工作是由影像科专业人员操作实施。

1.4 血清相关指标检测 所有入组者于早晨空腹时候抽肘前静脉血约4 ml，分离血清，置-80℃冰箱保存。其中MMP-9、CRP和UA水平采用全自动生化分析仪在我院检验科测定，血清ADP采用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定，测定方法均按照测定试剂盒指示操作。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0软件进行t检验、单因素方差分析及χ2检验，相关性分析采用Spearman等级相关分析方法。

2 结 果

2.1 所有入组者脑梗死病灶体积计算结果 95例健康对照组脑部结构良好，无任何异常及病变。小梗死组(48例)梗死体积(3.15±0.95)cm3；中梗死组(58例)梗死体积(7.42±1.98)cm3；大梗死组(32例)梗死体积(13.86±2.29)cm3。

2.2 所有入组者基本资料 两组患者在年龄、性别及糖尿病病史方面无明显差异，但两组患者的血压水平和甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)水平存在显著差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较±s)

2.3 两组间相关指标结果 与健康对照组相比，ACI组CRP、MMP-9和UA水平明显升高(P<0.01)，ACI组ADP水平明显降低(P<0.01)，见表2。

2.4 脑梗死病灶体积和血清相关指标的关系 在ACI组的三个亚组中，CRP、MMP-9和UA水平在小梗死组、中梗死组和大梗死组中逐渐升高(P<0.05)。Spearman等级相关分析统计结果显示随着ACI体积的增加，血清中CRP、MMP-9和UA水平明显升高，各指标与脑梗死体积明显正相关(r分别为0.64，0.87，0.83；均P<0.05)。此外，血清ADP水平在小梗死组、中梗死组和大梗死组中逐渐降低(P<0.05)，ADP水平和梗死灶体积呈明显负相关(r=-0.75，P<0.05)，见表3。

表2 两组间相关指标水平比较±s)

表3 ACI三个亚组间相关指标水平比较±s)

3 讨 论

脑血管疾病是危害中老年人健康的常见疾病，有高发病率、高死亡率及高致残率的特点〔8〕，不仅给患者带来巨大的痛苦，而且给社会以及家庭都带来沉重的经济负担。其中ACI为脑血管疾病中的常见疾病，因此探究ACI的发病原因，寻找ACI的预警因子及保护性因子，对ACI的预防、早期诊断及药物治疗具有重要的临床意义。研究已证实ADP通过下调血管内皮黏附因子抑制单核细胞的黏附和泡沫细胞的生成，进而发挥抗动脉粥样硬化的作用〔9〕，因此ADP在脑部缺血性疾病尤其是脑血栓的形成具有重要的保护作用。有研究发现ADP不仅参与脑血管斑块的形成及稳定〔10〕，而且对颅脑神经具有一定的保护作用，因此血清中ADP的水平和ACI患者的脑梗死病灶体积有关〔11〕。本研究发现在ACI患者血清中ADP水平下降，且ADP水平和ACI严重程度呈明显负相关，这提示ADP可能为脑血管的保护性因子。

MMPs是以钙、锌等金属离子作为辅助因子的一类蛋白水解酶家族，通过与多种细胞外基质特异性结合降解细胞外基质的蛋白成分〔12〕,目前MMPs家族已分离鉴别出26个成员，编号分别为MMP1～26。研究发现MMP-9可通过降解细胞外基质进而破坏肿瘤细胞的组织学屏障，促进肿瘤细胞的侵袭和转移〔13〕。此外MMP-9可降解动脉粥样硬化斑块纤维帽中的胶原纤维，使斑块易于破裂和脱落〔14〕，因此血清中MMP-9的水平和ACI的发生可能具有一定的相关性〔15〕。本研究发现在ACI患者血清中MMP-9水平升高，通过给予药物治疗拮抗MMP-9的纤维斑块溶解作用，可能对急性脑血管的发病具有一定的抑制作用。在粥样硬化斑块中炎症细胞分泌CRP增多，CRP对血管内皮细胞具有直接的毒副作用〔16〕，不仅诱导炎症相关因子和黏附因子在血管内皮层下的聚集和泡沫细胞的产生〔17〕，还可通过促进氧自由基的生成诱发血管内皮细胞和神经元细胞的凋亡〔18,19〕，同时抑制血管的舒张功能导致脑部缺血缺氧性疾病的发生〔20〕。此外CRP还可通过激活JNK等炎症通路促进血管平滑肌细胞的凋亡、细胞间基质的降解，增加斑块破裂的风险〔21〕。虽然不同的研究提示血清中CRP对动脉粥样硬化斑块的形成具有一定的相关性〔22〕，但是对于其和ACI体积的相关性研究较少。本研究发现CRP和ACI患者脑梗死体积正相关。

UA 是一种强抗氧化剂，也是一种炎性物质。血清中高UA水平可以显著预测心血管疾病的死亡危险，除了经典途径，还可以通过旁路途径激活补体，进而促进血小板聚集和血栓形成〔23〕。血清中增高的UA可析出UA结晶直接损伤内皮细胞；也可通过促进低密度脂蛋白氧化，增加氧自由基，介导炎症反应；促进平滑肌和内膜增生，从而加速动脉粥样硬化斑块形成〔24〕。本研究的数据也印证了UA可以作为诊断ACI的指标之一。本研究发现血清ADP、CRP、MMP-9及UA水平与脑梗死的严重程度密切相关。由于动脉粥样斑块的形成以及稳定性在ACI的发生中具有决定性作用。因此推测CRP、MMP-9、UA可能参与动脉平滑肌细胞炎症反应和斑块形成的发生，进而诱发急性ACI。

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〔2016-10-25修回〕

(编辑 曹梦园)

河南省医学科技攻关计划项目(No.122300410026)

杨改清(1966-)，女，硕士，主任医师，教授，主要从事脑血管病研究。

张东亚(1982-)，男，硕士，主治医师，主要从事脑血管病研究。

R743.1

A

1005-9202(2017)09-2144-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.09.026