外泌体在肿瘤精准诊断与治疗中的研究进展

胡牧仁,陈婷,杨长青,葛步军

(1.同济大学附属同济医院普外科,上海 200065; 2.温州医科大学附属第一医院皮肤科,浙江温州 325000; 3.同济大学附属同济医院消化内科,上海 200065)

外泌体在肿瘤精准诊断与治疗中的研究进展

胡牧仁1,陈婷2,杨长青3,葛步军1

(1.同济大学附属同济医院普外科,上海 200065; 2.温州医科大学附属第一医院皮肤科,浙江温州 325000; 3.同济大学附属同济医院消化内科,上海 200065)

外泌体是一种细胞分泌的具有双层脂质膜结构的纳米级小囊泡,几乎所有类型的细胞均可分泌外泌体.外泌体携带核酸和蛋白质等多种具有生物活性的内容物,不但在细胞间信息交流和信号转导的过程中起着重要作用,而且参与了人体内各种病理生理过程.肿瘤来源的外泌体参与调控肿瘤的生长发展和侵袭转移等过程.外泌体在肿瘤的早期诊断、预后判断以及作为治疗工具方面的探索已经成为研究热点.对外泌体在肿瘤的发生发展、转移侵袭以及在肿瘤精准诊断与个体化治疗方面的进展作一综述.

外泌体;肿瘤;精准诊断;治疗

肿瘤是一种在分子遗传上具有极大异质性的疾病,因此肿瘤学科是精准医疗的重要应用领域之一[1-2].新兴的高通量技术如组学技术的发展,使得对转录组学、蛋白组学和代谢组学等层次的研究已日臻成熟,为肿瘤的精准治疗提供了不可或缺的技术基础[3].从外科手术、影像引导下微创治疗到靶向药物治疗,乃至提前预知患癌几率并进行早期干预,肿瘤的治疗正在向个体化、精准化的医疗模式方向发展.肿瘤精准治疗模式是一种基于肿瘤患者专属特征的个体化治疗,是针对肿瘤分子机制基础和临床特点制定的特定诊疗策略.为了实现精确诊断,除了综合分析生活方式、环境信息等数据外,采用的主要手段是基因和蛋白检测.肿瘤细胞外泌体作为一种携带来源组织细胞成分的细胞外囊泡,其携带的核酸和蛋白分子可作为肿瘤检测的重要分子标志物以及治疗的新靶点[4-5].以外泌体作为切入点,从分子水平筛查肿瘤患者,以及早期诊断、预测转移复发和监测疗效等,将极大地推动肿瘤精准医疗模式的发展.

1 外泌体的形态和形成过程

外泌体(exosome)是一种在生理或者病理情况下由细胞以胞吐的形式分泌到细胞外的胞外囊泡,直径约为40～100 nm,由脂质双分子层包绕而成.外泌体最早由Johnstone等[6]在研究网织红细胞成熟过程中囊泡的形成时发现.外泌体在电镜下呈圆形小碟状.多种类型的细胞如骨髓细胞、淋巴细胞、内皮细胞、肿瘤细胞等均可分泌外泌体,它广泛存在于血液、尿液、乳液、腹水、脑脊液等各种体液中[7-8].外泌体的形成是一个有序而又复杂的动态过程.外泌体由细胞内的多泡内体(multivesicular endosomes,MVEs)发展而来,从细胞质膜的内陷出芽形成MVEs开始,选择性地接收装载细胞胞浆内的核酸、蛋白及脂质等物质的管腔内囊泡(intraluminal vesicles,ILVs)进入储存泡即MVEs,最后通过MVE与细胞质膜的融合释放到细胞外形成大小不一的外泌体[7],其中部分MVEs与溶酶体结合后被降解.另外,外泌体的形成过程中还需要Rab蛋白家族、四跨膜蛋白超家族(tetraspanins)或者转运必需内体分选复合物(endosomal sorting complexes required for transport,ESCRT)的参与[9-10].

2 外泌体的生物学功能

外泌体可以与受体细胞的胞膜发生融合进入细胞,释放内部信号分子进入受体细胞发挥生物学效应,或者外泌体表面蛋白质或脂质配体被靶细胞表面受体识别并结合激活,进而参与局部和远处的细胞间的信息交流及信号分子转导,从而调控细胞增殖、细胞分化、炎症免疫反应、血管新生、肿瘤侵袭与转移及耐药等过程[8,11].已有研究发现,肿瘤患者血清中的肿瘤细胞释放的外泌体携带的单链或者双链DNA与原发肿瘤组织高度一致[12-13].越来越多的研究发现外泌体携带的组织细胞来源的一系列具有生物活性的功能性分子具有促进肿瘤的生物学效应.这些活性分子主要包括核酸、蛋白质和脂质等[14],其中核酸如DNA(deoxyribonucleic acid)片段、信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)和microRNA(miRNA),蛋白质如白介素、整合素等细胞因子.据报道,约有19 000种mRNA,2 838种miRNA,27 000种蛋白质和1 100种脂质分子存在于各种类型的外泌体中[15].另外,外泌体的包裹作用使得核酸分子等能够稳定存在于细胞外液中,因此基于外泌体的液态活检将为肿瘤精准医学开启肿瘤个体化治疗的新篇章,具有巨大的临床应用前景和研究价值.

3 肿瘤外泌体与癌前利基:预测肿瘤转移的利器

肿瘤细胞通过血循环由原发部位扩散转移到远处组织器官是肿瘤患者死亡的主要元凶之一,这个过程最初被认为是随机选择的结果.种子土壤学说认为不同的肿瘤细胞(种子)会寻找特定的有利其生存的环境(土壤),因此肿瘤具有转移到特定器官的倾向.这种特定有利的微环境称为“pre-metastatic niche”(癌前利基).已有研究发现,在种子到达目的器官之前,能通过分泌外泌体影响“土壤”形成癌前利基,从而帮助促进肿瘤转移[16].原发性肿瘤组织分泌的外泌体通过血液循环到达靶器官,帮助形成有利于晚期转移的转移前微环境.

转移性黑色素瘤癌细胞通过分泌富含受体酪氨酸激酶(C-MET)的外泌体“改造”骨髓(bone marrow,BM)干细胞从而增强原发性肿瘤的转移行为,以及诱导靶器官组织的血管渗漏和重编程BM干细胞形成有利于肿瘤细胞种植生存的环境[17].另外,已有研究发现,肿瘤外泌体表达不同亚型的整合素参与肿瘤的器官特异性转移,这些整合素被受体细胞接受后会增强其黏附能力,上调促炎基因S100的表达水平和Src磷酸化水平,从而促进肿瘤的远处定向转移,其中整合素α6β1和α6β4介导肿瘤的肺转移,αvβ5介导肿瘤的肝转移[18].骨向性肿瘤细胞在摄取嗜肺肿瘤细胞来源的外泌体后能重新定向转移到肺部组织.除了外泌体整合素,肿瘤细胞外泌体携带的miRNA和Tetraspanins也参与改造转移前宿主器官基质细胞[18-19].此外,转移宿主位点的细胞除了摄取原发肿瘤来源外泌体影响肿瘤的定向转移外,其自身还能分泌外泌体以帮助“种子”肿瘤细胞的定植生存.黑色素瘤细胞抑癌基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)在经血运转移到脑组织时失去正常表达.主要是脑星形胶质细胞分泌的外泌体通过携带miR-19a可逆性调控肿瘤细胞内PTEN的表达,进而影响chemokine ligand 2(CCL2)和nuclear factor κB(NF-κB)相关通路,增强肿瘤细胞的增殖和抵抗凋亡的能力,为肿瘤细胞的转移定植提供环境基础[20].由以上结果可知,肿瘤细胞来源的外泌体可以作为预测转移靶器官的生物标志物.

4 外泌体与肿瘤诊断

肿瘤的早期诊断与及时治疗是肿瘤患者提高预后的关键.然而,目前临床上尚缺乏有效的早期诊断方法,亟需寻找新型策略以发现可以应用于肿瘤早期诊断的生物标志物[21-22].肿瘤外泌体作为沟通肿瘤细胞间通讯信息交换的生物载体,所携带的一些核酸分子和特异性蛋白等为肿瘤的早期诊断和治疗提供了新的靶标.通过基因组、蛋白质组等组学技术获得患者体内生物学信息并结合临床特点,可以在分子水平诊断疾病,从而实现新型精准医疗肿瘤个体化治疗[1].

4.1 外泌体核酸:肿瘤标志物

通过鉴定分析发现,miRNA和mRNA是外泌体核酸的主要成分[23-24],已有研究也表明外泌体含有其他RNA,如转运RNA(transfer RNA,tRNA)和长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)等[25],以及单链或双链DNA片段[13,26].外泌体中的核酸分子是最受关注的一类可作为肿瘤诊断生物标志物的分子,这是由于外泌体的包裹作用使得外泌体不易被RNA酶降解从而能稳定存在于细胞外液中[27-29].在胰胆管癌患者的唾液样本中提取的外泌体中,miR-4644和miR-1264的表达水平显著高于正常健康人[30].此外,黑色素瘤抗原基因1(melanoma antigen-1,MAGE-1)以及人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)/neu的mRNA水平在胃癌患者血浆中提取的外泌体中显著升高[31].Taylor等[27]发现miR-21,miR-141,miR-200a,miR-200b,miR-200c,miR-203,miR-205和miR-214这8种miRNA可作为卵巢癌诊断标志物,同时8种miRNA也存在于源自卵巢癌患者的循环肿瘤外泌体中.上述结果表明,外泌体尤其是存在于循环外泌体中的核酸分子具有作为肿瘤早期诊断标志物的潜力.研究人员对肿瘤活检样品进行miRNA分析,发现在肺癌患者中miRNA与正常对照组显著不同,然而与肿瘤组织活检样本之间具有高度的相似性[32],这说明循环外泌体miRNA可为肺腺癌的液体活检提供一种新的思路和方向.另外,外泌体中的miRNA水平与肿瘤生长进展和侵袭性相关,恶性食管鳞状细胞癌(esophagealsquamous-cell carcinoma,ESCC)患者中外泌体miR-21显著高于良性患者[33],这表明外泌体不仅可以作为生物标志物,也可以作为一个新的治疗靶点.近年来,随着外泌体提取技术的成熟和应用,基于RNA测序的miRNA分析已成功地在多种肿瘤模型包括胰腺癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和胶质母细胞瘤中发现了可用作候选诊断标志物的多种外泌体(见表1).

表1 外泌体核酸作为肿瘤诊断的生物标志物Table 1 Exosomal nucleic acids as biomarkers for cancer diagnosis

4.2 外泌体蛋白:肿瘤标志物

由于外泌体特殊的结构和沟通细胞间通讯的功能,外泌体表面蛋白同样可作为肿瘤生物标志物.外泌体含有能反映其来源细胞的多种蛋白质分子.在乳腺癌患者血清中的外泌体中,分化抗体群(cluster of differentiation 24,CD24)的表达水平显著上调[37].接受手术的乳腺癌患者外泌体中的EDIL3(EGF-like repeats and discoidin I-like domains 3)和纤连蛋白的表达水平显著降低[38-39],这说明循环外泌体中的EDIL3和纤连蛋白可以作为反映治疗反应性的标志物,即可以用于动态评估患者预后.细胞表面蛋白多糖Glypican-1存在于早期和晚期胰腺癌患者的血清外泌体中,但并不存在于良性胰腺疾病患者的血清外泌体中[40].对良性肿瘤患者和恶性卵巢癌患者血浆中分离的外泌体进行差异分析,发现后者携带MAGE 3/6和TGF-β1(transforming growth factor beta 1)[41],以上结果表明可以通过检测肿瘤外泌体装载的蛋白分子来进行早期诊断,并已在多种肿瘤类型外泌体中发现并验证(见表2).

表2 外泌体蛋白作为肿瘤诊断的生物标志物Table 2 Exosomal proteins as biomarkers for cancer diagnosis

5 外泌体与肿瘤治疗

外泌体作为具有脂质膜结构的天然纳米级囊泡,能够携带内源性或外源性核酸分子和蛋白质分子等,被靶细胞摄取后调控影响肿瘤细胞的增殖、转移侵袭等生物学行为.此外,外泌体还可以被改造成携带有效治疗物质如蛋白质或RNA药物的高效运载体,利用人体细胞自身精准通讯系统将其传递到机体特定部分,从而实现肿瘤的基因靶向治疗[45-47].因此,探索将外泌体用作治疗工具有望成为肿瘤治疗的一个重要方向.

在Ⅰ期临床试验中,转移性黑色素瘤患者皮内和皮下注射源自树突状细胞(dendritic cells,DCs)的外泌体并加载MAGE肿瘤抗原肽治疗4周,虽然尚未观察到显著的疗效,但却证实了外泌体治疗的安全性和可行性[48].在另外一个第一阶段的Ⅰ期临床试验中,非小细胞肺癌患者在接种携带肿瘤抗原肽的自体DCs外泌体后抗肿瘤免疫反应激活,使得疾病进展减缓[49].已有研究表明,外泌体interferon-γ(IFN-γ)能够增强免疫反应和抑制肿瘤的生长发展[50].基于此Ⅰ期和临床前结果,Ⅱ期临床试验显示晚期非小细胞肺癌患者在注射DCs源性IFN-γ外泌体后能够增强自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)介导的抗肿瘤免疫反应的免疫[51].还有研究表明,当外泌体装载阿霉素的DCs来源的外泌体后,能通过整合素相关途径到达靶细胞(如黑色素瘤细胞、乳腺癌细胞和肝癌细胞)后传递阿霉素到肿瘤细胞内发挥治疗作用[52].可见外泌体的装载作用能够极大地提高药物的稳定性和靶向性,从而增强对肿瘤的杀伤作用.

6 展望

肿瘤的晚期转移而非原发性肿瘤常常是肿瘤患者死亡的主要原因,因此改善肿瘤患者预后和提高生存率的关键在于早期诊断.外泌体稳定广泛地存在于人体的各个组织、器官以及几乎所有的体液中,各种类型的细胞均可释放这些纳米大小的囊泡,并且含有来源细胞的跨膜蛋白和一些胞内蛋白如整合素或遗传物质,它们与来源组织细胞具有极高的一致性,可见研究外泌体作为肿瘤的早期诊断和预后的生物标志物具有重要意义.外泌体的表面蛋白能被受体细胞靶向捕获,而外泌体的内容物则可以改变受体细胞的生理状态.肿瘤外泌体也能通过与肿瘤微环境的其他细胞相互作用来调节肿瘤进展、血管生成、转移和免疫逃逸.这些由外泌体介导的病理过程,同时也赋予了外泌体作为生物标志物的巨大潜能.深入了解外泌体的作用机制对于肿瘤的早期筛查、精准诊断和预后评估都有着巨大价值.

除了作为生物标志物的巨大潜能外,外泌体还为肿瘤的精准治疗提供了新的研究方向.为了提高抗肿瘤药物治疗的有效性,药物装载系统是一个关键的问题.外泌体作为一种天然的治疗载体,除了装载外源性药物维持药物在体内的稳定性外,同时还含有自身的生物活性分子,避免了免疫排斥反应.外泌体还可以利用人体细胞自身精准通信系统将其定向移动传递到目标组织发挥治疗效应,这些优点可使得外泌体成为一种打破传统给药模式的理想装载系统,将会成为促进肿瘤精准医疗发展的一个重要工具.

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Exosomes in the precision diagnosis and treatment of cancer

HU Muren1,CHEN Ting2,YANG Changqing3,GE Bujun1
(1.Department of General Surgery,Tongji Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200065,China; 2.Department of Dermatology,First Affiliated Hospital,Wenzhou Medical University, Wenzhou 325000,Zhejiang,China; 3.Department of Gastroenterology,Tongji Hospital Affiliated to Tongji University, Shanghai 200065,China)

Exosomes are nanoscale vesicle with a double lipid membrane structure,and can be secreted by almost all types of cells.Exosomes can carry nucleic acids and proteins, and play important roles in a variety of physiological and pathological processes especially in cell communication and signal transduction.Tumor cell-derived exosomes have been proved to be involved in the regulation of tumor growth,invasion and metastasis process. Exosomes’roles in the early diagnosis,prognosis prediction and therapeutics have been a hot topic.This review summarizes the role of exosomes in the development and metastasis of cancer,and its potential function in the individually precise treatment.

exosome;tumor;precision diagnosis;treatment

R 45

A

1007-2861(2017)02-0161-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2017.02.003

2017-04-03

国家自然科学基金资助项目(81370559,81370586,81670571);上海市重要疾病联合攻关重大项目(2014ZYJB0201);上海市新兴前沿技术联合攻关项目(SHDC12014122)

葛步军(1967—),男,主任医师,博士生导师,博士,研究方向为消化道肿瘤.E-mail:gebujun@126.com