实现更优秀过程的关键

文/ Christian Knopf, Axel Friese

实现更优秀过程的关键

文/ Christian Knopf, Axel Friese

过程分析技术（PAT）如今已经渗透到药品生产的每个方面——加强对过程的理解、达成更高的过程可靠性，以及减少废品：PAT技术能够达成这些目标，并能做得更好。

自从美国食品药品管理局（FDA） 早 在2003年决定在药品生产当中结合更多的过程分析技术以来，相关情形已经有了很大改变。但是，PAT倡导活动的目标并没有改变：直至今日，其目标仍然是优化药品生产和增进对过程的理解。在这段时期当中，市场上出现了适合这一应用领域且品类丰富的技术和传感器产品。总体来说，FDA的这项倡导活动并没有对仪表类型做出任何明确的区别对待，只要仪表输出信号可用于获取有关关键过程参数和质量属性的结论即可。从这方面来讲，过程分析技术与“普通”测量技术之间的界限是完全不定形的。

在许多情况下，即使造粒过程当中一套简单的产品温度测量系统也能与依照PAT的标准来运作。一些更为精密的光学测量手段，诸如拉曼(Raman)光谱测量或近红外线（NIR）测量，都属于药品生产领域的著名技术；但是，可以观察到，这一类型复杂系统在生产例行应用的接受速度相对较为缓慢。这是因为其技术实施、方法开发和校验均非常昂贵，而高昂的成本正在打消许多生产经理投资于PAT解决方案的念头。尽管实时测量可以加快过程进度和保留资源。

但是，许多公司正在重新思考自己在这一理念方面的定位。全力投入在研究和创新的制药公司特别能意识到PAT仪表的益处，并且正在就其应用开展深入的工作。例如，这方面的工作已经促使NIR技术成为了一些应用的公认标准，如混合器监测应用。而且，在近5年以来，这已经为Glatt Integrated Process Solutions公司的PAT解决方案带来了急剧的需求增长。Glatt公司是一家一体化过程解决方案专业厂商，其解决方案用于粉末固体产品的开发、加工和制造，这家公司在过程链条的每一个环节上都为客户提供着支持。多年以来，这家公司一直在致力于做好过程分析技术。采用过程分析方法的优点特别清晰明了：加强对过程的理解、达成更高的过程可靠性，以及达到可复现的产品质量。这些好处在实时测量当中最容易看到：首先，在过程开发、过程转移和过程优化期间可以节约各类资源。

图片来源∶ Glatt, Graphic∶ Schäfer

其次，由于可以在过程运行当中，针对参数设置值的影响做出直接监测并实时显示，就可以更快速地识别确定最优工艺参数。因此，许多客户还会使用PAT技术来优化实验的统计设计方案；也就是说，那些FDA所要求的实验设计。

持续性获益于PAT技术

目前，PAT技术主要应用于过程控制：关键质量属性可以实时显示，这样，如果过程期间超出了预先确定的限值，设备操作者就可以有充裕的时间对过程进行干预。最后，PAT还可以加入到控制回路当中，在产品具体目标值达到时启动特定的过程阶段，让操作者可以达到可复现的产品质量水平。过程分析事实上是集成智能化先进过程指导战略不可或缺的要素之一。为了降低用户的技术实施、方法开发和校验成本，Glatt公司在过程分析方法的开发进程中与各个专业公司开展了合作。通过这样的合作，Glatt公司与合作伙伴Innopharma Technology、Parsum、Sentronic和Tews Elektronik合作提供了一体化PAT解决方案，这一方案满足了固体产品生产的所有当前要求：例如，可测定和显示产品水份、粒径及其分布，还有化学成份和药品混合物的浓度以确定混合过程的均匀度。

Innopharma Technology开发了一套直接成像系统，用于对颗粒物粒径及粒径在干燥和潮湿粒剂和片剂内的分布进行实时、非破坏性的测量。Parsum作为一家颗粒物测量技术专业厂商，开发了IPP 80型探头，用于测量制药过程当中粉末剂、片剂或粒剂内的粒径分布。

这台光谱仪采用了Sentronic公司的漫射近红外线反射光谱技术，并且多年来针对这项技术在制药业的应用进行了持续优化。用于过程实时监测的一套Tews Elektronik公司微波技术系统连续测量着颗粒物和粒剂的表面水份和核心水分，并且不受其粒径、颜色或密度变化的影响。这些精密测量结果能以毫秒级速度取得。

合作伙伴及其经验

融入系统制造的一体化解决方案

图片来源∶ Innopharma

图片来源∶ Parsum

图片来源∶ Sentronic

图片来源∶ Tews Electronic

Innopharma Technology公司开发了一套直接成像系统，为颗粒物粒径及粒径在干燥和潮湿粒剂和片剂内的分布提供一种实时、非破坏性的测量手段。这家公司还开发了用于水份测量和成份含量测量的近红外线（NIR）系统。

Parsum为系统提供了在线颗粒物探头，并拥有15年以上的制药行业经验，已有300多套系统在全球各地投入使用。Parsum的测量技术由于采用了在线分散方法，所以特别良好地适用于流化床设备。专为制药业开发的探头（IPP 80-P）符合所有法规要求。

Sentronic公司自1993年创建以来，一直在光谱仪领域开展业务。其主要聚焦于近红外线（NIR）波段漫反射率技术的应用。由于针对固体生产所典型的工艺步骤来说，漫射近红外线反射光谱仪都属于优异的应用技术，因此多年以来，相关系统解决方案一直在针对制药行业的严格要求持续优化。Sentronic公司目前已成为众多各种规模制药公司在PAT技术实施领域各个环节的合作伙伴。

Tews Elektronik一直在与Glatt公司合作开发一款可供流化床系统和干燥器在线使用的颗粒物/粒剂水份实时测量系统。本套PAT系统就是在Tews公司为制药应用深入开发的微波系统基础上开发成功的。这家公司在本市场已经活跃了45年以上，并且是水份测量设备的全球领先制造商之一，已有超过6 000套系统正在使用当中。

PAT的最佳价值实现时机

这项技术测量混合均匀度的能力对混合过程特别有用：可用于确定最优混合在什么时候达成，或者用于确定是否存在不符合期望的分隔效应？粒径和粒径分布在诸如造粒、包衣或粒化过程当中尤显重要。特别是在流化床包衣阶段，粒径变化一直是重要的PAT参数，因为药物溶解特性与颗粒物的粒径分布有着直接的关联。在干燥过程当中，产品残留水份对过程终点时间和停机有着决定性的影响。同时，在连续过程当中，PAT的应用在2个方面具有重要意义：作为控制系统，PAT不仅能确保整个漫长的过程持续期间产品质量稳定一致，而且能够在适当的时机排出那些不符规格的物料。在实际应用当中，特别是包衣过程中的粒径测量或转子过程当中的剩余水份测量，都证明了实时测量功能提供的优点。

但是，操作者只有在控制系统的控制回路是闭环的情况下，才能充分享受PAT仪表带来的益处。就Glatt公司的Modcos连续过程系统而言，早在开发阶段，就计划将PAT技术集成到专门设计的软件系统Glatt View Conti当中。在连续运行系统当中，整个系统的产品可追溯性尤其重要。通过在关键过程步骤后在目标区域采用PAT，可以检测出不合规模的原料，并真正地在下游过程当中全程追踪，并在过程生产线的终端予以废弃。总而言之，PAT工具能够减少废品数量、缩短过程用时，并有助于达成可复现的产品质量。

此外，在产品和过程开发前期以及过程转移期间应用PAT技术可以减少这些开发阶段所耗费的原料和时间资源。PAT还有助于提升自动化程度和减少潜在操作者失误的风险。最终，过程分析技术有利于实现实时产品放行，从而为自动化批次产品放行铺平了道路。

访谈

过程和产品展望

? Knopf先生，批过程PAT仪表与连续过程的有什么差别？

CHRISTIAN KNOPF：就这两者而言，PAT都可以用于过程控制和监测用途。在批过程当中，PAT可以用于启动特定过程阶段或确定这些阶段的终点。例如，如果在一个干燥过程当中，残余湿度达到了某个定义过的水平，则此项信息可以设置为干燥机的停机衡量标准。

? 这样看来，在连续过程当中，PAT更多涉及到产品质量吗？

CHRISTIAN KNOPF：在连续过程当中，操作者想要并必须确保产品质量在任何时候都保持稳定一致。在最理想的状况下，PAT仪表在连续过程当中应一直在线，也就是说，一直在产品流体内使用，这就是为什么有时候需要探头连续运行数周而不进行清洁。这意味着要求具备自我监测的设计理念。在连续过程当中，产品和过程信息可以在多个核查点确定，也意味着接受测量产品的信息覆盖量非常大。不管哪些信息对质量有着关键性的意义，PAT系统都可以用于特定的用途。

本文作者C. Knopf系PAT专家，A. Friese系Glatt公司营销部部长。