无菌冻干制剂智能医药工厂设计

文/ 杨镇

特别策划/无菌药品安全生产 Feature/ Sterile drug safety production

无菌冻干制剂智能医药工厂设计

文/ 杨镇

本文为读者详细介绍了楚天科技3D打印智慧医药工厂模型——此方案应用到L型入墙式设计、隔离系统等，实现空间利用率最高，车间占地面积最小，运行成本最低。

2015年5月19日，经李克强总理签批，中国国务院印发《中国制造2025》，部署全面推进实施制造强国战略。报告明确智能制造是未来制造业发展的重点方向。利用自动化与信息化技术，通过两化深度融合来促进制药业的升级换代，构建智慧医药工厂，实现智能生产，保障生产合规性的同时提升生产效率，实现精益生产。

项目概述

此方案应用到L型入墙式设计、隔离系统等，实现空间利用率最高，车间占地面积最小，运行成本最低。此方案配置全自动化生产设备，全自动包装线与物流系统、机器人集成技术、自动立体库及信息化系统等，实现生产智能化及人员最少化，提高生产效率。为避免人流、物流交叉，此方案整个规划设计人物流为独立分区域集中设置，便于实现物流的全自动集成配送。整个方案的设计具有良好的可参观性、可扩展性及前瞻性。

表1 非最终灭菌产品的无菌操作示例

本项目主要生产剂型为抗肿瘤药无菌冻干制剂，西林瓶、丁基胶塞和铝盖密封封口的包装。根据产品的剂型及工艺的要求，采用除菌过滤、无菌灌装工艺生产，生产区域按照封闭系统设计，高风险的灌装、半压塞、冻干进出料、轧盖均配置ISOLATOR无菌隔离器。

一层和二层整体规划

如何建设智能化工厂

严格的设计标准

设计标准按2010版中国GMP和EU GMP标准设计，兼顾FDA和欧盟的GMP要求，整个生产线中的高风险工艺操作，设计在目前背景环境要求最高的隔离器内进行，隔离器设计的工艺设计标准，拟按照GMP规范附录1隔离器的如下要求执行：2010版GMP附录1第十四条规定，高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成。隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准。传输装置可设计成单门或双门，也可是同灭菌设备相连的全密封系统。物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染。隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区。

其他工艺操作环境设计标准按照附录1第十三条中药品生产操作环境标准执行：设计满足2010 版GMP《计算机化系统》和《确认与验证》两个附录配套文件的要求。

合理的项目规划

建筑物内一层整体规划为两个生产车间（面积约3 500 m2），一期为一个抗肿瘤药冻干制剂生产车间，二期为预留扩展车间，作为第二期市场扩张产能发展的预留。二层整体规划布置为公用工程，包括制药用水系统、空调系统、空压系统等。

生产工艺设计的关键要求

（1）工艺流程与洁净度级别

通过ISOLATOR无菌隔离器技术的应用，实现将灌装加塞、进出箱等区域洁净度级别由B级降至C级，在满足无菌/毒性产品各种等级无菌/安全要求的同时，降低项目前期的净化建造成本与后期的生产运行成本。

（2）主要工艺设备选型

清洗灭菌系统配置：一台卧式胶塞清洗机、一台立式铝盖清洗机、一台灭菌柜及配套的隔离器。

配液系统配置：主要由投料隔离器、浓配罐、稀配罐、储罐、CIP站及自控系统组成。

生产线配置：一条L型洗烘灌轧联动线+两台冻干机及固定式自动进出料系统+一台外壁清洗机+配套的ISOLATOR无菌隔离器。

后续检测、包装设备配置：一台自动灯检机+一台贴标机+一台全自动装盒机+一台三维裹包机+一台全自动开箱、装箱、封箱、捆扎及码垛一体机。

工艺流程与洁净度级别

自动物流系统：智能机器人上瓶系统、自动快速升降物流门、AGV、RGV及配套的输送装置。

仓库：全自动高架立体库

（3）人流、物流流向

隔离器与灌装机、自动进出料系统及轧盖机的配套应用

人员和物料的进出采用定向流动，并物流设置为相对独立的通道，配置RGV、AGV小车及全自动物流输送系统，实现了物料从库房至生产区域的自动输送及衔接；有效的避免了人、物流的交叉，减少人员、产品暴露到不适当洁净环境中带来的污染风险；

不同洁净级别洁净区域之间，使用带洁净空气控制气流方向的梯度式气锁室或自动传递柜，进行人流、物流控制并对不同洁净/无菌区域进行连接和有效隔离。

（4）物料的传送方式

物料输送采用自动化无人操作方式进入，以排除人工操作潜在的质量风险。

西林瓶、胶塞、铝盖、原辅料及外包装材料的输送方式∶来自库房的物料，首先采用RGV小车转运至生产区域的物流通道，然后移交至AGV小车上，AGV小车将物料自动转运至对应的物流入口，再利用自动物流输送系统将物流输送至对应的功能间。实现了生产前物料的自动配送。

西林瓶的脱包及上料∶配置西林瓶智能机器人自动脱包及上料系统，利用机器人技术实现内包材西林瓶的自动上瓶、去塑料包装膜与纸托，并通过输送系统自动输送至洗瓶机的进瓶工位，解决了现阶段国内所有制药企业此工位需由人工操作来完成的现状。

胶塞(铝盖)处理与输送方式∶铝盖采用真空脉动、气液双相流可控悬浮清洗技术，相比传统卧式胶塞（铝盖）清洗机，其清洗一次合格率提高16%～30%，能耗节约50%，效率提高约30%～50%。满载总周期缩短1～2个小时；清洗后含水量监测数据达到万分之五以下；清洗时不会对胶塞产生搅拌摩擦，清洗后胶塞无变形、掉屑、粘接、老化现象；铝盖清洗后无碰撞变形，达到国际领先水平。铝盖的转运采用先进的RTP无菌阀门技术的全密闭无菌转运系统，完全解决了人为操作带来对产品污染的可能，大大提高了产品的无菌保证水平。

人流、物流流向

药液的输送方式：药液灌装时，由密闭的不锈钢管道压力输送至灌装机，经 0.22 μm除菌过滤器终端二次过滤后，注入西林瓶内。配液间设计尽可能的靠近灌装间，实现药液管路距离最短，药液残余最少。

成品的输送方式：产品装箱、码垛完成后，采用自动物流输送统输送至RGV小车上，RCV小车将产品转运至全自动立体高架库，实现成品的自动入库。

清洗与灭菌：ISOLATOR无菌隔离器系统内部配置清洗水枪及VHP发生器，实现对隔离器内部的清洁及灭菌。灌装加塞及的灌装系统配置在线清洗(CIP)和在线灭菌(SIP) 功能，具体包括与药液直接接触的灌装泵、管路、灌针等。工、器具灭菌后的转移方式通过 RTP 接口连接将器具转移至隔离器内，以保证隔离器内使用器具的无菌性。

（5）可参观性

生产区域周围设置有足够宽度、良好采光的环形参观走廊，既能够满足生产工艺流程布置顺畅与日常管理，又能突出宣传性和可参观性的要求。

（6）可扩展性

预留扩展车间，满足第二期市场扩张产能发展的需求；整个车间采用模块化可复制试设计，实现二期车间可快速的完成建设及投产，缩短产品上市时间。物流通道及物流输送系统充分考虑到资源的共用，实现同时满足一期、二期车间物料输送的要求，最大限度的提高设备利用率与生产效率，使成本处于合理而较低的状态。

本文作者系楚天科技股份有限公司职员。