妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的胎儿不良结局的危险因素分析

李 涛

(四川省成都市妇女儿童中心医院，四川 成都，610000)

妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇的胎儿不良结局的危险因素分析

李 涛

(四川省成都市妇女儿童中心医院，四川 成都，610000)

目的 探讨妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)孕妇的胎儿不良结局的危险因素。方法 将2014年1月至2016年6月在成都市妇女儿童中心医院产科住院治疗的471例ICP孕妇纳入研究，采取回顾性分析方法分析ICP孕妇的胎儿不良结局的危险因素。结果 单因素分析中，ICP孕妇的孕周(χ2=38.834，P=0.000)、发病时间(χ2=21.470，P=0.000)、多胎妊娠(χ2=19.529，P=0.000)、合并高血压(χ2=10.963，P=0.001)、合并糖尿病(χ2=7.098，P=0.008)、合并乙肝(χ2=5.879，P=0.015)、ICP既往史(χ2=7.193，P=0.007)、生化指标(TBA：χ2=23.410，P=0.000；ALT、AST：χ2=6.114，P=0.013；TBIL：χ2=8.204，P=0.004；DBIL：χ2=5.361，P=0.021)水平与胎儿不良结局的发生率具有相关性；进一步经多因素Logistic回归分析，孕妇发病时间(OR=2.92，95%CI=1.37～6.22)、多胎妊娠(OR=2.29，95%CI=1.42～3.71)、合并高血压(OR=2.41，95%CI=1.09～5.33)、合并糖尿病(OR=1.95，95%CI=1.07～3.56)、TBA水平(OR=2.05，95%CI=1.05～4.01)是ICP孕妇的胎儿不良结局的高危因素，其中发病孕周是ICP最重要的危险因素。结论 孕妇发病时间、多胎妊娠、合并高血压、合并糖尿病、TBA水平是ICP孕妇的胎儿不良结局的高危因素，早期发现，对ICP孕妇的胎儿加强监护及采取治疗，结合孕周、病情变化评估是否需要终止妊娠和合适的分娩方式，可改善孕产妇及围产儿结局。

妊娠期；肝内胆汁淤积症；不良结局；危险因素

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是特发于妊娠中、晚期的并发症，主要临床症状表现为全身皮肤瘙痒、黄疸，伴有血清胆汁酸和胆红素升高，轻度肝功能损害，主要危害围产儿，易引起胎儿窘迫、早产、羊水污染、新生儿窒息等胎儿不良结局，甚至发生难以预料的胎儿突然死亡[1]。ICP的病因及发病机制目前尚未明确，可能与雌激素代谢异常和高雌激素敏感性、孕妇免疫功能失调、遗传与环境等有关[2]。刘翠等[3]对ICP围产结局研究得出，羊水污染率、早产率、新生儿窒息率、围产儿病死率分别为38.54%、32.81%、30.73%、60.77%。以上数据均提示早期发现ICP孕妇的危险因素，早期进行预防和治疗对降低胎儿发生不良结局的重要性。本研究对近年来成都市妇女儿童中心医院471例ICP的临床病例进行回顾性分析，分析致 ICP孕妇的胎儿不良结局的危险因素，对临床早期发现相关危险因素，减少ICP孕妇的胎儿不良结局的发生提供理论依据,现报道如下。

1资料与方法

1.1研究对象

收集成都市妇女儿童中心医院2014年1月至2016年6月产科住院治疗的ICP孕妇，排除中央型前置胎盘、慢性肝胆疾病病例，共纳入研究者471例，记录纳入研究孕产妇的一般情况、孕期症状和体征、既往疾病史和家族史、实验室检查等一般情况。

1.2诊断标准

研究对象均符合中华医学会妇产科学分会产科学组制定的ICP诊疗指南(2015)诊断标准。诊断要点：①出现是其他原因无法解释的皮肤瘙痒，瘙痒主要涉及手掌和脚掌。但皮肤瘙痒严重导致的皮肤抓痕需要与其他妊娠期皮肤疾病相鉴别。②空腹血总胆汁酸(TBA)水平≥10μmol/L可诊断为ICP。③胆汁酸水平正常，但伴有其他原因无法解释的肝功能异常，主要是血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)值有轻、中度的升高，谷氨酰转肽酶(GGT)水平也可升高，可伴有血清胆红素(TBIL)水平升高，以直接胆红素(DBIL)升高为主。④皮肤瘙痒多在产后1～2天消退，肝功能指标在产后4～6周恢复正常。

1.3观察指标

产科因素： ICP患者的年龄、ICP家族史、孕次、产次、孕周、发病时间、分娩方式、单胎或多胎、皮肤瘙痒、合并高血压、合并糖尿病、合并乙肝，既往ICP疾病史、相关生化指标(包括胆汁酸、转氨酶、总胆红素、直接胆红素浓度等，生化指标记录最高的一次)。

胎儿不良结局：早产、胎儿窘迫、出生窒息、羊水污染、围产儿死亡5种不良结局。

1.4 胎儿不良结局诊断标准

1.4.1早产

胎龄为28周～37周。

1.4.2胎儿窘迫

①胎动、宫缩间歇期听诊 2 次以上，胎心率<120次/分钟或>160次/分钟；②胎心电子监测异常；③胎儿心率基线变异频率<5次/分钟；④无应激试验(NST)反应型：持续胎心监护20分钟，胎动时胎心率≤15 次/分钟，持续时间≤15s；⑤羊水Ⅲ度污染；⑥胎动继而转弱及次数减少，进而消失。具备任意一项即可诊断。

1.4.3新生儿窒息

出生时Apgar 评分：1分钟≤3分，5 分钟≤7分，倒评分者，具备任意一项即可诊断。

1.4.4羊水污染

产时可见Ⅱ～Ⅲ度羊水污染。Ⅱ度：羊水深绿色，质较厚，可污染胎儿皮肤，胎膜和脐带，即羊水中度胎粪污染；Ⅲ度：羊水呈褐绿色，质厚，呈糊状，可污染胎膜、脐带、胎盘，甚至被胎儿吸入呼吸道。

1.4.5围产儿死亡

孕满28周或出生体重1 000g及以上的死胎，死产至出生后7天内的早期新生儿死亡。

1.5统计学方法

所有数据均采用SPSS 17.0软件处理分析，计数资料用率表示，单因素分析采用χ2方法，多因素相关性分析采用多因素Logistic回归分析，以P<0.05差异具有统计学意义。

2结果

2.1 ICP孕妇危险因素与胎儿不良结局的单因素分析

ICP 胎儿发生不良结局共174例(36.9%)，其中早产57例，占32.76%，胎儿窘迫32例，占18.39%，出生窒息48例，占27.59%，羊水污染31例，占17.82%，围产儿死亡6例，占3.45%。单因素分析中，孕妇的孕周、发病时间、多胎妊娠、合并高血压、合并糖尿病、合并乙肝、ICP既往史、生化指标(TBA、ALT、AST、TBIL、DBIL)水平与胎儿不良结局的发生率有相关性(P<0.05)；而产妇的年龄、ICP家族史、孕次、产次、分娩方式、皮肤瘙痒与胎儿不良结局的发生率无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1 ICP孕妇危险因素与胎儿不良结局的单因素分析[(n=471),n(%)]

Table 1 Risk factors of ICP pregnant women and single factor analysis of abnormal fetuses[(n=471),n(%)]

(转下表)

(续上表)

危险因素例数(n)不良结局χ2P转氨酶ALT、AST(IU/L) <1007619(25．00)6．1140．013 ≥100395155(39．24)总胆红素TBIL(μmol/L) <17．1273(11．11)8．2040．004 ≥17．1444171(38．51)直接胆红素DBIL(μmol/L) <7．0184(22．22)5．3610．021 ≥7．0453170(37．53)

2.2胎儿不良结局的多因素相关性分析

将单因素分析中孕妇的孕周、发病时间(≤34孕周孕妇)、多胎妊娠、皮肤瘙痒、合并高血压、合并糖尿病、合并乙肝、ICP既往史、生化指标等有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析，其中发病时间、多胎妊娠、合并高血压、合并糖尿病、TBA水平与胎儿不良结局的发生呈正相关关系(P<0.05)，是胎儿发生不良结局的高危因素，见表2。

表2 胎儿不良结局的多因素相关性分析

Table 2 Multiple factor analysis of abnormal fetuses

危险因素βPOR(95%CI)发病时间(≤34孕周)1．070．002．92(1．37～6．22)多胎妊娠0．830．022．29(1．42～3．71)合并高血压0．880．012．41(1．09～5．33)合并糖尿病0．670．031．95(1．07～3．56)高TBA水平(≥40μmol/L)0．720．022．05(1．05～4．01)

3讨论

3.1发病时间对ICP孕妇的胎儿不良结局的影响

本研究根据2015年妊娠期ICP诊疗指南按照34孕周为界限来划分发病时间，统计学结果说明发病时间与胎儿不良结局存在正相关，从本研究的数据表明发病时间越早、病程越长发生胎儿不良结局的可能性越大，是造成胎儿早产、胎儿窘迫、出生窒息、羊水污染、围产儿死亡等不良结局的高危因素。与Geenes等[4]的研究“早发的ICP孕妇使胎儿不良结局的发生率明显高于晚发型”的结果一致。分析原因可能为ICP孕妇发病时间越早，病程越长，胆汁酸的毒害时间越长，无法将胎盘大量生成的16-a-羟基-去氢表雄酮(DHAS) 转化为雌三醇，造成胎盘的功能下降，易造成胎儿不良结局的发生。也可能因为ICP孕妇早期由于母体细胞免疫功能增强，其辅助细胞亚群分泌的细胞因子增多，对胎儿及胎盘组织造成损害，引起胎儿不良结局。目前ICP 的发病机制虽还不明确，但病程长显然是影响胎儿结局的一个重要因素，早期诊断、严密监测肝功能指标是必要的，并通过早期治疗可降低甘胆酸水平，改善肝脏功能，降低胎儿不良结局的发生率。

3.2多胎妊娠对ICP孕妇的胎儿不良结局的影响

ICP常发生于妊娠中、晚期，至今发病机制仍未阐明，高雌激素敏感性是目前大部分学者认同的一个因素[5]。而多胎妊娠雌激素的合成多于单胎妊娠，两者并发对孕妇及胎儿的危害更大。本研究中多胎妊娠合并ICP孕妇的胎儿不良结局的发生率明显增高，对于妊娠早期多胎妊娠的管理经加强胎儿监护，密切观察孕妇与胎儿情况，一旦胎儿成熟或监护中发现异常则及时终止妊娠，从而减少孕妇与胎儿并发症，改善不良结局。

3.3合并高血压对ICP孕妇的胎儿不良结局的影响

在本研究中，合并高血压的37例ICP 病例发生不良结局23例(62.2%)，回归系数为0.88，OR值为2.41，与其不良结局呈正相关，表明ICP合并高血压是胎儿不良结局的高危因素。妊娠期高血压作为妊娠期常见的并发症，基本的病理改变主要是全身的小动脉痉挛，导致供氧的减少，进一步引起血管内皮细胞损伤，造成心、脑多器官损害。而当ICP与高血压合并时，两者互相影响，小动脉的痉挛会加重胆汁酸的淤积，胎盘供养功能下降，胎儿生长受限，出现宫内缺氧、胎儿窘迫，严重时造成胎儿宫内死亡或者新生儿死亡等不良结局。黄满辉在研究中提到，如果临床上ICP和妊娠期高血压并发，则会大幅度增加新生儿窒息和胎儿死亡的概率[6]，所以在临床上要及时治疗ICP患者的高血压，从而最大限度的降低胎儿不良结局的发生率。

3.4合并糖尿病对ICP孕妇的胎儿不良结局的影响

妊娠期糖尿病是妊娠期常见并发症，是由于对妊娠后发现或发病的不同程度的糖耐量异常或由于糖尿病引起的不同程度的高血糖，发生率为1.5%～%14%[7]。由于孕妇体内糖代谢紊乱，常导致死亡率升高、巨大儿、胎儿畸形等胎儿不良结局。当ICP合并糖尿病时，一方面，胎儿高胰岛素血症可能具有拮抗肾上腺素作用，肺泡表面活性物质合成受到抑制，可延迟胎肺成熟。另一方面妊娠期糖尿病患者高血糖水平使凝血、血小板激活的程度及纤维蛋白原的水平增高，可致血管内皮细胞增生、基底膜增厚、管腔狭窄，导致微血管病变。上述胎盘病理变化可影响胎盘血流灌注减少，致早产、羊水污染、新生儿窒息、呼吸窘迫综合征的发生率升高，使得临床处理更加困难，新生儿结局无法预料。因此，适龄妊娠、控制孕前与孕期体重、及时发现妊娠期糖尿病并严格控制血糖也是防止ICP孕妇的胎儿不良结局发生的关键。

3.5 TBA水平对ICP孕妇的胎儿不良结局的影响

TBA是临床诊断ICP 最重要的依据，是诊断ICP最有意义的实验室证据。本研究TBA分组主要参考了2015年妊娠期ICP诊疗指南诊断标准分成轻度ICP组(TBA水平≥10～40μmol/L)、重度ICP组(TBA水平≥40μmol/L)，结果显示TBA水平越高，胎儿发生不良结局的可能性越大，回归系数为0.72，OR值为2.05，TBA水平≥40μmol/L 的胎儿不良结局的发生率高达57.3%，TBA是ICP孕妇的胎儿不良结局的高危因素。目前的研究证实，高TBA水平可对母体和胎儿都产生毒性：①ICP的孕妇的胆盐分泌不足，维生素K的吸收量减少，使肝脏凝血因子合成收到抑制，易出现产后出血；②TBA水平升高，使血管内皮及滋养细胞分泌血管内皮细胞生长因子受到抑制，影响胎盘血管形成及胎儿多种器官组织细胞生长发育；使胎盘绒毛表面血管痉挛，绒毛静脉血管阻力增加；促进胎儿肠蠕动，使羊水污染率增加；同时胆汁酸还可促进前列腺素的释放，诱发ICP孕妇提前分娩[8]。总之，TBA值是反映ICP孕妇的胎儿不良结局的关键指标之一，故临床上对TBA水平异常的ICP患者，应给予早期积极治疗，最大可能性的减少不良结局的发生。

综上所述，孕妇发病时间、多胎妊娠、合并高血压、合并糖尿病、TBA水平是ICP孕妇的胎儿不良结局的高危因素，临床中需早期发现，对ICP孕妇胎儿加强监护及采取临床治疗，结合孕周、病情变化评估合适的分娩方式或是否需要终止妊娠，改善孕产妇及围产儿结局。

[1]罗一冲,普燕芳.妊娠期肝内胆汁淤积症的药物治疗[J].中国当代医药, 2014, 21(6):194-196.

[2]Henderson C E,Shah R R,Gottimukkala S,etal.Primum non nocere: how active management became modus operandi for intrahepatic cholestasis of pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol, 2014,211(3):189-196.

[3]刘翠,王勇,楼方.ICP围产儿不良结局的高危因素分析[J].中国妇幼健康研究,2015,26(3):506-508.

[4]Geenes V, Chappell L C, Seed P T,etal.Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study[J].Hepatology, 2014, 59(4):1482-1491.

[5]Raz Y, Lavie A, Vered Y,etal.Severe intrahepatic cholestasis of pregnancy is a risk factor for preeclampsia in singleton and twin pregnancies[J].Am J Obstet Gynecol,2015,213(3):395.e1-395.e8.

[6]黄满辉,张翠.妊娠期肝内胆汁淤积症胆汁酸、肝酶指标对妊娠结局的影响[J].中国医药科学, 2014,4(15):158-160.

[7]Martineau M, Raker C, Powrie R,etal.Intrahepatic cholestasis of pregnancy is associated with an increased risk of gestational diabetes[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2014,176:80-85.

[8]范怡冰,殷彩华.妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇血清生化指标改变与妊娠结局预测[J].中国妇幼健康研究,2015,26(6):1225-1227,1230.

[专业责任编辑：杨文方]

Risk factor analysis of abnormal fetuses caused by ICP in pregnant women

LI Tao

(SichuanChengduWomen’sandChildren’sCentralHospital,SichuanChengdu610000,China)

Objective To investigate the risk factors of abnormal fetuses caused by ICP in pregnant women during pregnancy. Methods Totally 471 ICP pregnant women were selected in Chengdu Women’s and Children’s Central Hospital from January 2014 to June 2016, and retrospective analysis was conducted to analyze the risk factors of abnormal fetuses of ICP pregnant women. Results Single factor analysis showed that gestational weeks of ICP pregnant women (χ2=38.834，P=0.000), occurrence time (χ2=21.470,P=0.000), multiple pregnancy (χ2=19.529,P=0.000), complicated by hypertension (χ2=10.963,P=0.001), gestational diabetes mellitus (χ2=7.098,P=0.008), complicated by hepatitis b (χ2=5.879,P=0.015), ICP previous history (χ2=7.193,P=0.007), biochemical indexes(TBA:χ2=23.410,P=0.000; ALT, AST:χ2=6.114,P=0.013; TBIL:χ2=8.204,P=0.004; DBIL:χ2=5.361,P=0.021) had relationship with occurrence rate of abnormal fetuses. Further multiple Logistic regression analysis revealed that occurrence time (OR=2.92, 95%CI:1.37-6.22), multiple pregnancy (OR=2.29, 95%CI:1.42-3.71), complicated by hypertension (OR=2.41, 95%CI:1.09-5.33), gestational diabetes mellitus (OR=1.95, 95%CI:1.07-3.56), TBA level (OR=2.05,95%CI:1.05-4.01) were high risk factors of abnormal fetuses of ICP pregnant women. And gestational age of onset was the most important risk factor. Conclusion Occurrence time, multiple pregnancy, complicated by hypertension, gestational diabetes mellitus and TBA level are high risk factors of abnormal fetuses. Early detection, extensive monitoring and therapy for fetuses of ICP pregnant women, assessing whether pregnancy should be terminated and choosing suitable delivery mode according to gestational weeks and disease can improve maternal and perinatal outcomes.

gestation period; intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP); poor outcomes; risk factors

2016-08-12

李 涛(1970-)，女，副主任医师，主要从事产科临床工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.02.010

R714.2

A

1673-5293(2017)02-0128-03