长链非编码RNA及其在斑马鱼中的研究进展

王智诚,周晓旭,王昊泽,王秀利

(1.大连海洋大学水产与生命学院,辽宁大连116023;2.大连市水产产业技术创新联合会,辽宁大连116023)

长链非编码RNA及其在斑马鱼中的研究进展

王智诚1、2,周晓旭1,王昊泽1,王秀利1、2

(1.大连海洋大学水产与生命学院,辽宁大连116023;2.大连市水产产业技术创新联合会,辽宁大连116023)

随着测序技术的不断发展和完善,在人类和其他模式生物中,发现了一类具有重要调控功能的RNA,即长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)。长链非编码RNA是一类在生物体内大量存在且无编码功能的RNA,主要参与基础转录、特异基因的转录调控、转录后调控、翻译调控和表观遗传学调控等。本文中综述了长链非编码RNA及其在水生动物斑马鱼中的研究进展,可为水产养殖动物的遗传育种和健康养殖提供参考。

长链非编码RNA;测序技术;斑马鱼;转录后调控;表观遗传调控

非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA)是一类不具有编码潜能的RNA转录本,短的只有几十个核苷酸,长的可以在上千个左右。非编码RNA最早是由Holley等[1]在酵母中发现的丙氨酸tRNA,之后随着第二代测序技术的发展和基因组计划的不断完善,大量的非编码RNA得以发现和鉴定,并揭示了非编码RNA并非是所谓的“噪音序列”,而是在基因调控网络中发挥着重要作用的元件。非编码RNA包括核糖体RNA、snoRNA、Xist,以及在真核生物体中大量存在的microRNA[2-4]。由于编码蛋白质的基因只占整个基因组的1.5%左右,其余的非编码基因显然不可能都是不具有功能的垃圾基因,因此,人们逐渐意识到非编码RNA的潜在研究价值。近年来,越来越多的非编码RNA被鉴定,并在动物的生长发育及人类的疾病治疗中起着至关重要的作用[5]。

非编码RNA主要分为小非编码RNA(如miRNA、endo-siRNA和piRNA)、中型非编码RNA (70-200nt)和长链非编码RNA。目前,小非编码RNA研究的重心是下游靶基因的调控,而中型非编码RNA在线虫中的研究也取得了阶段性的进展[6],只有长链非编码RNA的研究还处于起步阶段。由于长链非编码RNA在转录水平参与了基因的表达调控,在转录后水平参与了信使mRNA的编辑与加工、翻译调控、基因组重构、表观遗传调控、印迹调控和端粒系统调控,以及生物生长发育等[7],科学家对其作用机制提出了许多假说。本研究中综述了长链非编码RNA及其在水生动物斑马鱼Danio rerio中的研究进展,旨在为水产养殖动物的遗传育种和健康养殖提供参考。

1 长链非编码RNA简介

长链非编码RNA与mRNA的结构类似,具有7-甲基鸟苷的帽子结构和多聚腺苷的尾巴,且转录均是由RNA聚合酶Ⅱ经拼接形成的结构,但与mRNA不同的是长链非编码RNA未开放读码框且保守性较低[5],其分布主要集中于细胞核中[8],有助于更好地发挥基因调节作用。由于长链非编码RNA的保守性较低,其进化来源可能分为以下5种机制[9-10]:(1)mRNA的开放读码框发生破坏而形成了具有其他功能的非编码RNA,例如基因Lnx3转座子的插入引起了Xist基因编码区和非编码区开放读码框的突变;(2)染色体的重新排列,使两个不发生转录的且距离较远的序列相互作用,产生了一段多外显子的非编码RNA序列,例如狗的部分EST序列;(3)大量非编码基因通过反转录作用形成DNA链,再通过转录形成相应的非编码RNA;(4)由于一个序列的两次或多次随机复制而形成的长链非编码RNA;(5)转座子的插入。

目前,对于长链非编码RNA 定义的界限还是比较模糊,研究人员根据长链非编码RNA编码序列和基因的相对位置可以分为5种类型:(1)同义长链非编码RNA,即处于同一条链上的不同外显子相互重叠形成的结构;(2)反义长链非编码RNA,即在反义链上的编码区序列与本身编码区序列相互交叉重叠形成的结构;(3)双向长链非编码RNA,即表达的起始位点与反义链上相邻的起始位点间隔较小而形成的RNA;(4)基因内长链非编码RNA,即由一些来源于DNA内含子的序列拼接而成,也通过mRNA前体剪切而成;(5)基因间长链非编码RNA,即基因之间的非编码区域形成的长链非编码RNA[11]。

随着科学技术的不断进步,人类对于长链非编码RNA已有一定了解,长链非编码RNA在时空组织表达特异性和亚细胞的定位等方面,都为今后生命科学的发展提供了重要的契机。但长链非编码RNA的结构十分复杂,尤其是其二级结构到目前为止还不是很清楚,仅能知道的是一些大分子蛋白质和DNA等可以与其相互作用形成复合物,在生物体内共同发挥作用。

2 长链非编码RNA的生物学功能

哺乳动物基因组序列中4%～9%的序列产生的转录本是长链非编码RNA,在组织分化发育过程中均具有明显的时空组织表达特异性或细胞特异性。按照作用机制的不同,长链非编码RNA可分为信号分子、诱饵分子、导向分子和支架分子[12]。信号分子就是通过调节蛋白质的翻译,进而影响染色体的状态,在雌性动物发育过程中,长链非编码RNA作为信号分子使失活的X染色体中的Xist转录出来,附着在染色体上,导致染色体水平上的基因表达抑制[13]。诱饵分子通过间接方式来调控基因的转录,即长链非编码RNA与一些基因的结合蛋白相互作用形成复合体,同时调控基因表达[14]。Gas5是可以竞争性的结合糖皮质激素受体的结合区域,使自身形成茎环结构的一类长链非编码RNA,能有效地抑制受体和染色质的相互作用[15]。导向分子就是利用长链非编码RNA的空间结构,即植物在寒冷环境中会产生一种长链非编码RNA,可以抑制染色质的状态。该长链非编码RNA在PRC2复合体与开花抑制基因的结合位置起到了重要的作用,进而在春化阶段通过甲基化来影响基因表达[16]。支架分子可以作为复合体的装配中心,通过介导信号的传递进而发挥生物学功能。例如,长链非编码RNA Hotair就是利用HOXC基因转录而成,其3′末端的碱基序列可以与复合体PRC2结合形成支架结构,同时5′末端可以与去甲基化的REST等蛋白因子结合,发生生理生化反应[17]。

长链非编码RNA具有特定的二级结构,通过自身构象的变化以及与大分子蛋白质等结合,在转录起始位点上游发挥生物学效应。长链非编码RNA还可通过自身的转录以及影响其他RNA的转录形成微妙的基因调控网络[12]。研究表明,长链非编码RNA发挥生物学功能主要体现在相关基因的特异性结合、转录水平的调节、转录后水平的调节、翻译水平的调节,以及表观遗传学上的调节[18],从而影响神经和各个组织的分化,进而影响人体生长发育以及疾病的免疫,如图1所示。

图1 长链非编码RNA作用模式图[17]Fig.1 Diagram of long non-coding RNA(lncRNA)processes[17]

2.1 长链非编码RNA对基因转录的调控

基因转录是极其重要的生命活动,在生物体的遗传生长发育及生理代谢中占据了不可或缺的地位,并且受到严格地调控。

2.1.1 长链非编码RNA对相邻基因转录的调控

早期研究已证明,长链非编码RNA对于相邻基因具有顺式和反式的作用方式,由于长链非编码RNA基因与其下游编码蛋白的相对位置和构象不同,长链非编码RNA通过自身的转录,阻遏了下游基因启动子和相邻基因转录因子的结合,从而抑制转录。Lu等[19]研究发现,顺式作用的转录产物长链非编码RNA可招募p300组蛋白乙酰转移酶和转录因子OCT4到HERVH的长末端重复序列LTR7区域,促进LTR7元件的增强子作用,驱动临近编码及非编码基因的表达。最近的一项小鼠试验中,发现长链间非编码RNA的反式作用,可与多种核蛋白K结合发生相互作用,使受p53抑制的基因表达增强[20]。此外,长链非编码RNA直接招募TLS到CCND1启动子区域抑制基因的表达,从而刺激DNA损伤信号通路的激活[20]。在酵母基因Ser3上游区域存在一种长链非编码RNA的调节基因,这种长链非编码RNA可以占据该基因的启动子区域,使Ser3转录停止,从而抑制Ser3的表达[21]。

2.1.2 长链非编码RNA与转录因子相互作用调控基因转录 靶基因在转录的起始可以由长链非编码RNA募集转录因子,形成复合物增强基因的表达。CRG是一种长链非编码RNA,可以招募RNA聚合酶与CASK上游启动子区域结合,从而调节CASK基因的表达[22]。热休克转录因子Ⅰ一般在细胞中不具备生物学活性,当细胞内的稳态随着外界压力变化时,热休克的长链非编码RNA可促使转录因子HSF1三聚体化,结合到热休克蛋白的启动子上,使HSF1表达上调,同时,转录因子又可与翻译延伸因子IA(eukaryotic translation elongation factor IA,eEFIA)组成复合物,诱导热休克蛋白基因表达[23]。此外,长链非编码RNA可通过改变转录因子的亚细胞定位进行转录的调控。

2.1.3 长链非编码RNA与DNA形成三螺旋复合物对基因转录的调控 在真核细胞中,长链非编码RNA可与DNA以碱基互补配对的方式形成三螺旋结构,对细胞的靶基因调控有着重要的作用。二氢叶酸还原酶基因存在两种启动子,上游的启动子转录成长链非编码RNA可与下游的启动子序列碱基互补配对形成三螺旋复合物,同时又可与转录因子相互作用抑制下游启动子细胞的转录,从而使细胞停留于休眠期[24-25]。

2.2 长链非编码RNA对基因转录后的调控

目前,对于长链非编码RNA在基因转录后调控的研究相对较多,大致可分为以下几类:

(1)被剪切成小RNA发挥调控作用。一些小RNA(miRNA、piRNA和内源性siRNA)由Diser酶剪接长链非编码RNA形成[26]。

(2)影响mRNA稳定性及丰度。长链非编码RNA可以分为促进衰减和阻碍衰减,如STAU1介导的mRNA衰减,位于细胞质的1/2-sbsRNAs (Half-STAU1-binding site RNA)通过募集Staufen1蛋白与目的mRNA部分碱基互补配对促进mRNA衰减[27]。同样,在小鼠脑中长链非编码RNA与mRNA互补配对可保护mRNA不被衰减,BACE1-AS的消减会减少神经细胞mRNA的表达[28]。

(3)抑制mRNA翻译。长链非编码RNA p21能通过招募翻译抑制因子Rck和Fmrp与目标mRNA互补发挥抑制作用。例如,酵母中肌醇磷酸合成酶KCS1的反义长链非编码RNA调控同一基因位点KCS1的翻译,合成较短的活性缺失蛋白,抑制该基因mRNA的翻译[29]。

(4)激活mRNA转录。通过长链非编码RNA反义链与老鼠的Uchl1结合,提高UCHL1蛋白的表达,其活性取决于SINEB2重复序列[29]。此外,反义Uchl1通过SINEB2序列与Uchl1 mRNA的5′端对应的部分碱基配对,促使核糖体mRNA转录水平的提高[30]。

(5)作为内为源性竞争RNA调节。某些长链非编码RNA被称作内为源性竞争RNA,它们与mRNA竞争性地结合miRNA来抑制mRNA基因表达[31]。研究发现,肿瘤抑制基因磷酸酶与张力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,PTEN)及其假基因PTENP1的3′非翻译区(untranslated regions,UTR)中有一些保守的MREs(miRNA Response Elements)。当PTENP1 3′UTR过表达时,PTENP1 mRNA通过竞争性地结合miRNA,使PTEN蛋白不被降解,提高了PTEN的稳定性,使PTEN稳定表达[32]。

(6)mRNA前体可变剪切调控。真核生物基因表达中,mRNA的剪切和修饰是至关重要的环节。近期研究发现,细胞核中的长链非编码RNA MALAT1能够影响丝氨酸、精氨酸剪接因子在细胞核中的分布,在肿瘤细胞中,MALAT1同样参与mRNA前体剪接因子至细胞内的基因转录位点的募集,从而对mRNA前体进行可变剪切[33]。

(7)与miRNA相互作用。长链非编码RNA经相关酶的剪切形成miRNA,例如,长链间的非编码RNA MD1产生的miRNA-206能够在肌肉分化和肌细胞营养不良中进行调节,同时,长链非编码RNA H19也能产生相关的miRNA进行调节[34]。在拟南芥的ATIPS1基因中,其保守区域能够与miRNA的部分序列碱基互补配对,通过竞争性结合miRNA,抑制miRNA活性,维持拟南芥的正常生长[35]。

2.3 长链非编码RNA对表观遗传的调控

长链非编码RNA除具有调节基因的转录及修饰作用外,也可以在DNA甲基化、基因印记、染色质重塑等表观遗传学的修饰方面发挥作用。基因印迹是指双亲的等位基因,即一个等位基因表达,而另一个等位基因不表达或表达相对较弱,往往以基因簇为单元存在,涉及多个基因。在对小鼠的研究中[36],长链非编码RNA Kcnq1ot1在母系染色体中,由于染色体基因被甲基化而使表达受到抑制,只在父系染色体中表达,导致长链非编码RNA Kcnqlot调节的10基因在父系中全被沉默,Kcnq1ot1对DNA甲基化的维持只发生在胎盘和胚胎基因印记上,而对胎盘特异印记的基因没有作用[37]。可见,长链非编码RNA在基因印记中起着重要的作用。组蛋白修饰也可调节长链非编码RNA,Sati等[38]分析了3种不同细胞系组蛋白修饰图谱,发现了长链非编码RNA与mRNA类似,其表达同样受到组蛋白的修饰的调节。

长链非编码RNA通过甲基化、蛋白质修饰等方面来调控基因的表达,此外,对一些编码肿瘤的蛋白有着调节作用,长链非编码RNA一方面可以使某些肿瘤蛋白的表达发生紊乱,抑制肿瘤的发生,另一方面,有些长链非编码RNA则会在促进或激活原癌基因表达的同时,抑制抑癌基因的表达。

3 长链非编码RNA在斑马鱼中的研究

长链非编码RNA在水生动物的生长发育中起着重要的作用,它可调节基因的转录,又可以通过自身的转录调控一些转录因子,也可以在机体胚胎发育中发挥调节作用。Wittbrodt等[39]和Hezroni等[40]通过对比斑马鱼、棘鱼Stickleback、罗非鱼Tilapia lived的长链非编码RNA,揭示了硬骨鱼的进化机制。本研究中主要介绍模式水生动物斑马鱼长链非编码RNA的研究进展。

3.1 长链非编码RNA在斑马鱼中的发现

2011年,在斑马鱼中发现了9种长链非编码RNA,翌年又发现了14种不同的长链非编码RNA,Kaushik等[41]利用最新的测序技术和基因敲除的方法,检测到斑马鱼中含有419种长链非编码RNA。这些长链非编码RNA主要集中于心脏、肝脏、肌肉、脑部和血液。其中,由于大脑中的细胞类型较多,发现的长链非编码RNA的类型也就较多,而心脏和血液中长链非编码RNA则相对较少,肝脏和肌肉中最少,在这5种组织中均有发现的有77种长链非编码RNA。Dhiman等[42]比较了斑马鱼在不同数据库的长链非编码RNA的差异,从转录翻译表达等方面综合构建了一个长链非编码RNA在斑马鱼中的在线资源网站,并注释了各种长链非编码RNA,这为揭秘斑马鱼长链非编码RNA提供了重要的契机。综上所述,越来越多长链非编码RNA被发现,对于人类进一步了解其结构和功能,以及研究基因的遗传和调控网络具有重要的作用。

3.2 长链非编码RNA在斑马鱼早期胚胎中的研究

已有研究表明,长链非编码RNA在胚胎发育阶段起着重要的作用。lncBrHM_035是一种长链非编码RNA,其表达主要集中于斑马鱼胚胎细胞的眼睛、中后脑部,而lncBrHM_002在眼睛中未发现表达,只有在中后脑中表达,说明了长链非编码RNA具有组织特异性,且不同的长链非编码RNA间的表达具有重叠作用[43]。在不同的发育阶段,长链非编码RNA表达也有所不同,Pauli等[43]利用深度测序技术总结了斑马鱼在胚胎发育的受精后时期、受精卵转录组起始时期、原肠胚卵裂下陷时期,以及细胞开始运动、幼体发育和器官形成时期长链非编码RNA的表达。发现有1133个胚胎长链非编码RNA,其中397个是未覆盖任何基因的基因间长链非编码RNA,有184个内含子重叠的长链非编码RNA,以及566个反义外显子重叠的长链非编码RNA,同时验证了41个长链非编码RNA作为miRNAs、snoRNAs、sRNAs前体的功能。

Guttman等[44]研究证明,哺乳动物的长链非编码RNA表达的时间明显短于其编码蛋白质的RNA,表达量低且在进化上更保守。在斑马鱼胚胎中发现,长链非编码RNA的长度约是编码蛋白质的转录产物的三分之一,而胚胎中长链非编码RNA是编码基因表达量的十分之一,且受到更加严格的时间调控。此外,胚胎发育细胞中长链非编码RNA更可能来自亲本的遗传而不是mRNAs的剪切,大约有42%来源于亲本的长链非编码RNA,而来自mRNA的剪接大约只有34%[43]。因此,长链非编码RNA在胚胎发育过程中具有重要的地位,能够更快速、精确地调控早期胚胎细胞发育,对组织器官的发育均有明显的作用,是生物生长发育不可缺少的遗传物质。

3.3 长链非编码RNA在成年斑马鱼器官组织中的研究

成年器官组织与胚胎发育时期所表达的长链非编码RNA的不同点在于,成年斑马鱼中的长链非编码RNA主要起着维护特定功能、保护特定结构的作用。因此,长链非编码RNA在成年斑马鱼组织中的表达一般持续较低水平[41]。在不同的组织中,长链非编码RNA表达也有所差别。例如,长链非编码RNA cmlc2只在心脏组织中发现相关的表达,在其他组织中未发现;而lncH_005和lncH_007则在心脏中的表达较多,在其他组织中表达相对较少;在肝脏中lncL_001和lncLBr_ 003的表达较多,而lncLBr_003在脑部和肌肉中表达较少。这可能是特定组织器官中的特定基因的表达会受到特定长链非编码RNA的调控[41]的原因。

反义长链非编码RNA在斑马鱼的血管系统发育中起着重要的作用,它能与相应的mRNA结合,导致基因表达的上调,从而使血管系统出现异常[45]。在对斑马鱼神经的研究中发现,长链非编码RNA sox2-ot和长链非编码RNA cyrano会促进神经细胞的发育和生长,在眼和脑部的发育中长链非编码RNA同样起着正调控的作用[46-47]。由此可见,长链非编码RNA在斑马鱼的不同组织和器官中扮演着不同的角色,可促进器官组织的生长发育,也可进行负调控导致组织发育的异常。此外,斑马鱼中的某些长链非编码RNA与人类的相关长链非编码RNA在保守性和行使特定功能上均有一定的类似作用[48]。

4 展望

4.1 长链非编码RNA在斑马鱼中的应用前景

至今为止,由于对长链非编码RNA结构和功能的研究还不是很全面和深入,限制了人类对其所发挥功能的具体机制的研究。所以,深入了解斑马鱼的长链非编码RNA的结构和功能,有助于人类发现新的转录产物和调控机理,此外,对一些人类疾病的研究也具有不可或缺的意义[49]。随着科学的进步和测序技术的发展,将有更多的新技术应用于长链非编码RNA的挖掘,帮助人类进一步揭秘长链非编码RNA的功能和作用机制。斑马鱼长链非编码RNA的研究成果,也为对其他水产养殖鱼类的遗传育种研究提供了重要的理论基础。

4.2 长链非编码RNA在水产动物中的应用前景

长链非编码RNA在斑马鱼中的研究,对于水产动物具有一定的借鉴作用。通过长链非编码RNA可进一步解释斑马鱼表型突变体,重新注释以前没有发现的转录基因组;长链非编码RNA能够从一个全新的角度理解器官、组织的形成和发育[50];某些经济鱼类能够通过借鉴斑马鱼长链非编码RNA的研究来控制一些经济性状功能的改变,如斑马鱼中某些长链非编码RNA能调节肌肉的发育,因此,在鱼类中找到相关的基因进行调控,对提高水产经济品种的价值具有重要作用。长链非编码RNA在人类和其他模式动物上的初步研究,已经证明了其在表观遗传学上起着重要的作用。在此基础上,运用第二代测序技术系统检测水产经济物种[51]的基因组及转录组,可全面描述非编码RNA在生物体中基因和基因产物的属性。目前,对于一些经济物种本身的长链非编码RNA的研究较少,尤其是在水产动物中,如果能够清楚地知道长链非编码RNA在遗传发育中的作用机制,对于水产养殖业的发展将具有深远的意义。

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Long non-coding RNA and its research advances in zebrafish Danio rerio:a review

WANG Zhi-cheng1,2,ZHOU Xiao-xu1,WANG Hao-ze1,WANG Xiu-li1,2
(1.College of Fisheries and Life Science,Dalian Ocean University,Dalian 116023,China;2.Dalian Fisheries Industry Technology Innovation Association,Dalian 116023,China)

Long non-coding RNA(lncRNA),as a new RNA with an important regulatory functions,has been found in human and other model organisms as the development of sequencing technology.IncRNAs are non-protein coding transcripts and mainly involved in regulation of gene transcription,post-transcriptional regulation,translation regulation,and epigenetic regulation.In this paper,the biological function of lncRNA and its research advances in zebrafish Danio rerio were reviewed,which will provide important foundation for genetics,breeding and culture for aquatic animals.

long non-coding RNA;sequencing technology;Danio rerio;post-transcriptional regulation;epigenetic regulation

10.16535/j.cnki.dlhyxb.2017.02.021

2095-1388(2017)02-0248-07

S917

:A

2016-06-19

国家自然科学基金资助项目(31572608);大连市科技计划项目(2012B11NC049,2014B11NC091)

王智诚(1992—),男,硕士研究生。E-mail:hi1384@qq.com

王秀利(1964—),男,博士,教授。E-mail:xlwang@dlou.edu.cn