龙血通络胶囊治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期血瘀证的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验

赵宾江+王振中+罗惠平+郭家奎+吉海旺+王健+杨林勇+萧伟

[摘要]为评价龙血通络胶囊治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期血瘀证患者的有效性和安全性开展临床试验。该试验采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验设计，将160例患者随机分为2组，每组80例。全部病人在口服曲克芦丁片（3粒次，3次/日）的基础上，试验组与对照组分别服用龙血通络胶囊及其模拟剂（2粒/次，3次/日），连服4周。试验结果经11Tr分析显示，在主要疗效指标神经功能缺损程度下降值方面，试验组下降5.17±2.60，对照组下降4.31±2.31，试验组下降值明显大于对照组（P<0.05）；试验组下降率为（37.2±15.8）%，对照组下降率为（29.9±15.3）%，试验组下降率明显大于对照组（P<0.05）。综合疗效11Tr分析，试验组显著进步率为31.6%，对照组为13.5%，试验组明显优于对照组（P<0.05）。中医证候的ITT分析，试验组总有效率为88.2%，对照组为68.9%，试验组高于对照组（P<0.05）。试验中共发生不良事件3例，试验组出现1例，为“腹泻”，对照组出现2例，分别表现为“皮肤瘙痒”、“上呼吸道感染”。说明龙血通络胶囊治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期疗效确切，安全性较好，能有效改善患者神经功能缺损程度和病残情况，对中医血瘀证候也有较好的改善作用。

[关键词]龙血通络胶囊；动脉粥样硬化性血栓性脑梗死；血瘀证；临床试验

龙血通络胶囊是由北京大学药学院与江苏康缘药业股份有限公司联合研制的中药第5类新药，其主要成分为龙血竭总黄酮。具有活血化瘀通絡的功效，用于中风病中经络（脑梗死）恢复期血瘀证，症见半身不遂，口舌歪斜，言语謇涩或不语，偏身麻木，头晕目眩等。药效学研究结果提示，本品可明显抑制大鼠实验性深静脉血栓形成，抑制体外ADP诱导的大鼠血小板聚集及PAF诱导的兔血小板聚集，降低结扎双侧颈总动脉造成的急性脑缺血大鼠的脑含水量，改善血瘀性大鼠血液流变学，并对中动脉结扎造成的局灶性脑缺血后脑组织损伤有明显的保护作用。急性毒性试验结果提示，经口小鼠的最大耐受量为8.33g·kg^-1。（相当于拟推荐临床口服量的278倍）。大鼠和Beagle犬90d长期毒性试验研究未见明显的毒性，体重正常增长，各项检测指标未见明显变化，表明本品临床用药安全性较高。为客观评价龙血通络胶囊治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期（血瘀证）患者的有效性和安全性，在湖北省中医院、辽宁中医药大学附属医院、天津中医药大学第二附属医院、陕西省人民医院等4家单位开展了龙血通络胶囊治疗脑梗死恢复期血瘀证的随机、双盲、安慰剂对照临床试验。

1材料与方法

1.1试验设计

采用分层区组随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心试验的设计方法。

1.1.1随机按中心进行分层，借助DAS统计分析系统，生成随机分组表。

1.1.2对照为评价药物的“绝对”疗效，明确药物安全性，在符合伦理学要求的前提下，本试验采用安慰剂平行对照。

1.1.3盲法由与本次临床试验无关人员完成药品编盲，分两级设盲，一级设盲以A组、B组表示，二级设盲再分别指定A组、B组的试验组、对照组归属，盲底将一式两份分别存放在湖北省中医院国家药物临床试验机构和申办单位。

1.1.4样本量估算本次试验采用优效l生检验，根据统计学要求，取双侧a=0.05，β=0.20，前期已完成的龙血通络胶囊Ⅲ期临床试验结果显示，龙血通络胶囊组神经功能缺损积分下降率为42.0%，本试验安慰剂组神经功能缺损积分下降率预期为30.0%，估算出每组病例数为66例，考虑脱落因素，总的病例数确定为160例（试验组、对照组各80例）。

1.2诊断标准

动脉粥样硬化性血栓性脑梗死西医诊断标准，参照《中医内科常见病诊疗指南（西医疾病部分）》和《中国脑血管病防治指南》制定。血瘀证辨证标准，参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》和《中风病诊断与疗效评定标准》制定。

1.3中医证候分级量化标准

所有症状均分无、轻、中、重4级，并分别赋分。主症半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩或不语、偏身麻木，赋0，2，4，6分；次症头痛，头晕目眩，赋0，1，2，3分，舌脉不计分。

1.4神经功能缺损程度及总的生活能力状态分级

神经功能缺损程度参照中华全国医学会第四次全国脑血管病学术会议“修订的各类脑血管疾病诊断要点”，包含意识、凝视、面瘫、上肢肌力和下肢肌力等指标。总的生活能力状态分级为7级：0级，能恢复工作和操持家务；1级，生理自理，独立生活，部分工作；2级，基本独立生活，小部分需人帮助；3级，部分生活活动可自理，大部分需人帮助；4级，可站立步行，但需人随时照料；5级，卧床，能坐，各项生活需人照料；6级，卧床，有部分意识活动，可喂食；7级：植物人状态。

1.5纳入病例标准

①符合中医中风病诊断，辨证为血瘀证，西医诊断为动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的患者；②疾病分期为恢复期者；③神经功能缺损程度积分10～36分者；④年龄40～75岁，男女均可；⑤病人或家属知情同意接受本临床试验者自愿签署知情同意书。

1.6排除病例标准

①短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血和脑出血、腔隙性脑梗塞、脑栓塞、出血性脑梗塞、无症状性脑梗塞、颅内异常血管网症；②有严重心、肝、肾、血液系统和内分泌系统等严重原发性疾病，活动性溃疡及有出血倾向者，糖尿病患者，合并脑肿瘤、脑外伤、脑寄生虫病等；③神经功能缺损程度积分<10分或>36分者；④ALT超过正常值上限1倍以上，有临床意义的心律失常；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥对2种以上的药品或食品过敏或本次试验用药已知成分过敏者；⑦精神病患者；⑧严重关节畸形影响功能恢复者。

1.7试验用药品及用药方法

1.7.1试验用药品试验药品：龙血通络胶囊，由江苏康缘药业股份有限公司生产提供，规格0.33g/粒。对照药品：龙血通络胶囊模拟剂，由江苏康缘药业股份有限公司生产提供，规格0.33g/粒。基础治疗药物：曲克芦丁片，曾用名：维脑路通片，该药主要成分为曲克芦丁，其化学名为3，47.三[0-（2.羟乙基）-5羟基黄酮-3]芸香苷，分子式C₃₃H₄₂O₁₉，相对分子质量742.68。由江苏联环药业股份有限公司生产，规格60mg/片。

1.7.2用法用量基础治疗：2组均使用曲克芦丁片，一次3片，一日3次。试验组：龙血通络胶囊，口服，2粒/次，3次/日。对照组：龙血通络胶囊模拟剂，口服，2粒/次，3次/日。以上各组4周为1疗程。观察1个疗程。

1.7.3合并治疗规定临床试验期间，2组病人均不能使用其他同类治疗动脉粥样硬化性血栓l生脑梗死恢复期（血瘀证）的药品，但可继续服用治疗其他基础疾病如高血压等的药物。合并疾病必须继续服用的药物或其他治疗，必须在研究病例中记录并加以说明，包括病名、药物、剂量、用法等，以便总结时加以分析和报告。

1.8观测指标

①人口学资料：性别、年龄、身高、体重；②疗效性指标：临床神经功能缺损程度评分、综合疗效、中医证候疗效等；③安全性评价指标，包括一般体检项目，可能出现的不良事件/不良反应，血细胞分析、尿液分析、大便常规、心电图、肝功能（谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆总素）、肾功能（尿素氮、肌酐）等。

1.9不良事件观察

不良反应判断按肯定有关、很可能有关、可能有关、可疑、不可能有关5级，前4项视为药物的不良反应。

1.10疗效判定标准

以神经功能缺损程度积分下降率和下降值作为主要疗效指标，神经功能缺损程度积分下降率=[（治疗后积分一治疗前积分）/治疗前积分]×100%，以百分数表示。

综合疗效判定标准：①基本痊愈：功能缺损评分减少90%～100%，同时总的生活能力状态分级0级；②显著进步：功能缺损评分减少46%～89%，同时总的生活能力状态分级0～3级；③进步：功能缺损评分减少18%～45%；④无变化：功能缺损评分减少或增加在18%以内；⑤恶化：功能缺损评分增加18%以上。

中医证候疗效判定标准：①基本痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；②显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，<95%；③有效：中医l临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，<70%；④无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。

1.11数据集的划分

本试验中，基线资料的分析采用意向性分析（intent-to-treat，IT-F）分析。疗效指标同时对IT-F和符合方案数据集（per-protocol set，PP）进行分析，以IT-F数据集的结论为主。对实验室检查资料及不良事件和不良反应资料采用安全性分析（safe analysisset，SS）集。由不良反应或非治疗原因提前终止者，入SS。

1.12统计分析

采用DAS（ver 1.0）软件分析。所有的统计检验均采用双侧检验，P≤0.05時有统计意义。

2结果

2.1病例分布

4家参试单位共入选患者154例，其中试验组入组77例，完成76例，脱落0例，剔除1例；对照组人组77例，完成73例，脱落2例，剔除2例。全部病例均签署知情同意书。

2.2可比性分析

全部年龄、身高、体重、性别、婚姻状况、民族、工作性质、药物过敏史、既往史、合并用药物等情况均具有可比性。基线中医证候单项指标评分（半身不遂，口舌歪斜，言语謇涩或不语，偏身麻木，头痛，头晕目眩，舌象，脉象）情况、生命体征等差异均无显著性意义，具有可比性。

2.3疗效分析

2.3.1治疗前后神经功能缺损程度比较

治疗4周后，神经功能缺损程度积分下降值IT-F分析，试验组下降5.17±2.60，对照组下降4.31±2.31，试验组下降值明显大于对照组（P<0.05）；试验组下降率为（37.2±15.8）%，对照组下降率为（29.9±15.3）%，试验组下降率明显大于对照组（P<0.05）。ITT分析结论一致，见表1。

2.3.2综合疗效比较治疗4周后，综合疗效ITT分析，试验组显著进步率为31.6%，对照组为13.5%，试验组明显优于对照组（P<0.05），差异有显著性统计学意义；试验组进步率86.8%，对照组74.3%，试验组优于对照组，差异无显著性统计学意义。ITT，PP分析结论一致，见表2。

2.3.3中医证候疗效中医证候的ITT分析，试验组总有效率为88.2%，对照组为68.9%，试验组高于对照组（P<0.05），差异有显著性统计学意义；试验组总显效率为18.4%，对照组为6.8%，试验组高于对照组（P<0.05），差异有显著性统计学意义。ITT分析、PP结论一致，见表3。

2.4试验影响因素分析

2组合并用药及依从性比较，组间比较差异无统计学意义，ITT分析结论一致。

2.5安全性分析

试验中共发生不良事件3例，试验组出现1例，为腹泻；对照组2例，为皮肤瘙痒和上呼吸道感染，经研究者判断，试验组“腹泻”、对照组“皮肤瘙痒”与药物关系为“可能有关”，视为不良反应。上述不良反应均属轻度，未见严重不良事件发生，2组不良事件/不良反应发生率比较差异无显著性统计学意义。

3讨论

动脉粥样硬化性血栓性脑梗死是脑梗死即缺血性卒中的最常见类型，中医称之为“中风病”，以突然昏仆、不醒人事、半身不遂、口舌歪斜、言语不利、偏身麻木为主要临床表现，病轻者可无昏仆而仅见半身不遂、口舌歪斜等症状，其中血瘀证型常见。缺血性卒中TOAST分型包括大动脉粥样硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CE）、小动脉闭塞型（SAO）、其他明确病因型（SDE）和不明原因型（SUE）；也有研究对本病采用OCSP分型，即完全前循环梗塞（TACI）、部分前循环梗塞（PACI）、后循环梗塞（PO.CI）、腔隙性梗塞（LACI）。流行病学研究显示，目前我国脑血管发病率极高，而本病约占70%，其发病率为（116～219）/10万，急性期病死率更是高达5%～15%，且70%左右的存活患者残留较严重的后遗症，尤为值得注意的是，半年内复发率最高，因此急需寻求防治本病的安全有效治疗药物。

临床上，本病在急性期多采用溶栓，抗凝，抗血小板聚集和营养脑神经等药物治疗，在恢复期需对患者进行有效并发症防治和有计划的康复训练。而中医药治疗本病的优势在于疾病早期应用药物可提高康复率，降低致残率，改善神经功能缺损程度和中医证候，从根本上减缓疾病的进展。课题组前期对龙血通络胶囊进行了指纹图谱和7个指标成分的分析，结果显示黄酮类、查耳酮类和二苯乙烯类化合物为龙血竭中的主要代表性成分，这样有利于在临床试验及市场推广中较好地控制龙血通络胶囊质量。

本临床试验采用龙血通络胶囊多中心随机对照双盲的试验设计方法，在2组患者共同服用曲克芦丁片（维脑路通）的基础上，对龙血通络胶囊与安慰剂的疗效进行比较。结果表明，本品可有效改善中风恢复期神经功能缺损和病残情况，且对中风病血瘀证患者中医证候也有较好的改善作用，疗效确切。试验中出现1例与龙血通络胶囊有关的不良反应，为轻度腹泻，无严重不良事件发生，提示龙血通络胶囊临床使用安全性较好。本药物的应用，将为动脉粥样硬化性血栓性脑梗死恢复期的临床治疗提供新的选择，减轻患者的痛苦和家庭的压力，具有广阔的发展前景。