载药微气泡联合超声用于血栓和恶性肿瘤的治疗进展

陈俊芳+鹿爱娟+宋千会+陈传品

（中南大学湘雅药学院，湖南 长沙 410013）

摘要：微气泡可以增强超声背向散射強度，用于疾病诊断，将药物与微气泡结合，制备成载药微气泡，通过在病灶部位超声释药，可以用于血栓和肿瘤的治疗，本文主要介绍载药微气泡联合超声在治疗血栓和恶性肿瘤方面的研究进展。

关键词：载药微气泡；超声；血栓治疗；肿瘤治疗

中图分类号：R4 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2017）21-0089-02

一、前言

微气泡由外膜和被包裹的气体组成，直径小于10μm的微气泡能通过肺部循环，显著增强超声造影，可以用于疾病诊断。疏水性药物如阿霉素（DOX），紫杉醇（PTX），多西紫杉醇等可以结合在微气泡上用于药物传递和疾病治疗。微气泡可以降低超声的空化阈值，载药微气泡到达目标区域后，经超声辐照破坏微气泡剂，产生空化效应和声孔效应，使微气泡破裂释放药物。与传统的治疗药物相比，载药微气泡联合超声，可以在病灶部位释放药物，增加了局部药物浓度，降低了药物的毒副作用。本文综述载药微气泡联合超声用于血栓和恶性肿瘤的治疗进展。

二、载药微气泡联合超声用于血栓的治疗

心脑血栓严重危及人类健康与生命安全，血栓最终引发急性心肌梗死、脑卒中，导致的死亡已占到全球总死亡人数的一半以上，远超过肿瘤、传染性疾病、呼吸系统疾病等造成的死亡。目前临床应用的溶血栓药物如链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）等易导致溶栓效果不佳以及引起出血等不良反应。

超声辐射可以直接溶解血栓或者提高血栓溶解效果。2006年，Molina证明了载tPA的微气泡联合超声溶栓的临床效果。为达到靶向溶栓效果，Hua将特异性配体精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-丝氨酸（RGDS）共价结合于微气泡表面，制备载tPA和RGDS的微气泡，可以与血栓特异性结合并通过超声局部释药，体内溶栓实验研究结果显示靶向载药微气泡联合脉冲超声有比较好的溶栓效果，但是该载药微气泡联合诊断超声，其溶栓效果不佳，所以监测和治疗无法同时进行。Hagisawa也将RGDS共价结合于微气泡表面，实现微气泡对血栓的主动靶向富集功能，提高了成像效果。体内外溶栓实验证明靶向载药微气泡联合高频超声，血管再通率可以达到90%。

三、载药微气泡联合超声用于恶性肿瘤的治疗

恶性肿瘤严重威胁人类生命健康，和传统的化疗相比，化疗药物与微气泡相结合，经静脉注射，通过血液循环到达肿瘤区域时，经超声辐照，微气泡在肿瘤组织破裂，微气泡所携带的药物在肿瘤组织释放，可以更好地治疗恶性肿瘤。

1.脑肿瘤。脑胶质瘤是最常见的大脑恶性肿瘤，尽管大脑肿瘤毛细血管的通透性增加，但是由于血脑屏障（blood—brain barrier，BBB）的存在，传统的通过化疗方式治疗脑胶质瘤的方法受到限制。研究发现，超声可以瞬间可逆地打开BBB，对神经细胞无损伤，制备载化疗药物的微气泡，通过超声打开BBB，击破微气泡，可以使药物穿过BBB传递到肿瘤部位。Ting制备载卡莫司汀的微气泡，该微气泡具有较高的载药量，并且药物封装在微气泡里，其循环半衰期延长5倍。由于网状内皮系统摄取该微气泡时比较缓慢，所以药物在肝脏的积累量减少5倍。

2.肝癌。目前，临床上用于治疗肝癌的大多数化疗药物的有效率较低，而且，许多肝癌患者伴有肝功能不全，限制了化疗药物的使用。载药微气泡联合超声，可以靶向释放药物，为肝癌的治疗提供了一种新的手段。Ren通过冷冻干燥法制备载多西紫杉醇的脂质微气泡，并初步进行体外抗肿瘤效果研究。微气泡以冷冻干燥粉形式保存，储存较为方便，但是作者未进行体内抗肿瘤研究，对于该微气泡的抗肿瘤效果还有待评估。Eisenbrey用聚合物作为药物载体，制备了载DOX的聚合物超声造影剂，在超声作用下尺寸缩减至小于350nm，可以穿过肿瘤血管间隙，在肿瘤间质中，聚合物降解而持续释药。但是，药物粒子的渗透机制和持续释药能力尚不清楚。

3.其他癌症。载药微气泡联合超声治疗乳腺癌，胰腺癌，卵巢癌，黑色素瘤等恶性肿瘤也有报道。Tinkov制备载DOX脂质微气泡，并研究其在胰脏癌老鼠模型中的适用性和治疗效果。Yan研究了紫杉醇-脂质体-微气泡复合物作为超声介导药物传递治疗乳腺癌的可能性。载药微气泡循环时间较短，且微气泡直径是微米级，无法通过肿瘤组织，Rapoport提出先制备微气泡前体药物，然后在肿瘤部位超声将其转换成微气泡，进而实现治疗作用。

四、总结与展望

虽然关于载药微气泡联合超声用于血栓和肿瘤的治疗研究有很多，但是该技术要用于临床，还存在许多问题。（1）载药量低。由于药物是粘附在微泡表面或结合在磷脂层上，而微气泡壳膜较薄，所以载药量受到限制。（2）稳定性差，体内循环时间短。静脉注射后，通过循环，只有少数的药物到达肿瘤部位。经过多次循环，局部药物浓度才会增加。所以，气泡需要足够长的循环时间才能将药物传递到靶向区域。（3）治疗的安全性和有效性有待考察。载药微气泡要用于肿瘤的治疗，还需要再进一步研究其治疗的安全性和有效性。虽然载药微气泡联合超声的治疗应用还存在一些问题，但是，该技术为血栓和肿瘤的治疗提供了新的参考。

参考文献：

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收稿日期：2016-11-28

基金項目：中南大学贵重仪器设备开放共享基金；国家自然科学基金 81202378

通讯作者：陈传品。