分化型甲状腺癌患者131I清甲治疗前影响血清TSH水平的临床因素

韩玉萍，肖 帅，赵 劼，赵 敏，柏 林

(吉林大学中日联谊医院 核医学科，吉林 长春130033)

*通讯作者

分化型甲状腺癌患者131I清甲治疗前影响血清TSH水平的临床因素

韩玉萍，肖 帅，赵 劼，赵 敏，柏 林*

(吉林大学中日联谊医院 核医学科，吉林 长春130033)

分化型甲状腺癌(DTC)的经典治疗方式主要包括手术、术后选择性131I及TSH抑制治疗。2015年美国甲状腺学会(ATA)发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》(简称《2015版ATA指南》)中指出[1]，对于术后评估中符合131I治疗者，为使DTC细胞及正常甲状腺滤泡细胞在促甲状腺激素(TSH)刺激下充分摄取131I，DTC术后131I清甲治疗前血清TSH水平应该>30 mIU/L，升高血清TSH水平可通过术后不服或者停服左甲状腺素(L-T4)和给予外源性重组人促甲状腺激素(rhTSH)两种途径实现。

我们在临床上发现，DTC术后停服L-T4 3-4周时每个患者的血清TSH水平变化范围很大，有的甚至可以达到300 mIU/L以上。《2015版ATA指南》中指出，不一定血清TSH水平升的越高，对131I摄取越好，因为甲减引起的低代谢综合征也必须是重视的[1]。目前关于血清TSH升高水平与131I治疗后长期临床转归的关系仍存在争议，仍无法确定能改善DTC预后的最佳TSH水平。而且有文献报道，短暂但高水平的血清TSH持续状态也可能会刺激肿块的生长甚至远处转移[2,3]。因此确定131I治疗前最佳的血清TSH水平和影响其升高的临床因素及其作用机制具有重要意义，从而为将来制定131I清甲治疗前个体化管理方案提供可能性。近年有文献报道，运用rhTSH刺激后体内血清TSH升高的程度受年龄、体重指数、肾脏功能等多种因素的影响[4，5],但这些研究大部分均来自于西方国家，而且rhTSH目前运用较局限，此药也未在我国大陆批准上市。目前关于研究131I清甲治疗前通过停服L-T4来内源性升高血清TSH条件下影响血清TSH水平的相关临床因素的文章较少，所以本文的目的是探讨DTC术后131I清甲治疗前影响血清TSH水平的相关临床因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取吉林大学中日联谊医院2015年10月至2016年6月期间，分化型甲状腺癌行甲状腺全切术后来我科预约行131I 治疗的DTC患者311例(其中男性77例，女性234例)，年龄15-68岁，平均(41.6±10.0)岁。按照术后病理类型，乳头状癌287例，滤泡性癌24例。

1.2 选例标准

纳入标准：(1)入组患者均已行甲状腺全切手术，根据术后病理确定为DTC，并且符合DTC术后131I治疗标准(依据2015版ATA指南[4]);(2)停服L-T4 4周，严格低碘饮食2周；(3)入院前99mTcO4-标记的甲状腺静态显像未见双叶甲状腺区明显放射性分布。排除标准：(1)131I治疗禁忌症(血WBC<3.0×109；严重的肝肾功能受损；妊娠或哺乳期患者);(2)131I清甲治疗准备期间误服或者停用L-T4时间不足4周者；(3)有垂体手术史或病变史者；(4)行腺叶切除或者99mTcO4-甲状腺静态显像见甲状腺明显残留者。

1.3 研究方法

1.3.1 人体参数测量及分组 记录入组患者性别、年龄等，由专业人员测量患者于停服L-T4前1天的体重、身高及计算体重指数(BMI)[体重(kg)÷身高(m)2]、体表面积( BSA)运用杜布瓦公式计算[BSA=0.20247×体重(kg)0.425×身高(m)0.725][6]。根据世界卫生组织对年龄的划分标准[7]，将研究对象的年龄划定为青年(年龄<45岁)、中年(45≤年龄<60岁)和老年(年龄≥60岁)三个阶段。按照我国成年人体重指数划分标准[8]，BMI<18.5为体重偏轻组，18.5≤BMI<24为正常组，24≤BMI<28为超重组，BMI≥28为肥胖组。

1.3.2 血清TSH检测 所有患者于停服L-T4前1天及停用4周后抽取晨起空腹静脉血，用于检测血清TSH值(血清TSH测定均采用全自动电化学发光免疫分析稀释法，仪器及试剂盒由罗氏诊断产品有限公司提供，型号为cobas e602电化学发光免疫分析仪，血清TSH正常参考范围为0.372-4.940 mIU/l)。

1.4 统计学处理

所有正态分布资料用均数±标准差(Mean±SD)表示，偏态分布资料采用中位数及95%区间范围(2.5%-97.5%)表示。男女之间及各个年龄、BMI划分组间血清TSH水平的比较采用两独立样本t检验。单因素分析采用一元线性回归，多因素分析采用多元线性逐步回归。所有资料均运用SPSS18.0统计分析软件进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入患者基本特征

入组患者的基本资料如表1所示。男女之间年龄组成无统计学差异(t=1.16，P=0.246)。入组患者未停用L-T4时的血清TSH均值为2.69±1.09 mIU/l，其中男性为2.66±1.20 mIU/l，女性为2.70±1.05 mIU/l，男女之间比较差异无统计学意义(t=-0.27，P=0.784)。停服L-T4 4周后所有患者血清TSH值均能达到>30 mIU/L，其均值为150.73±54.27 mIU/l(其中男性为120.60±48.64 mIU/l，女性为160.65±52.42 mIU/l)，女性的血清TSH均值明显高于男性，差异有显著的统计学意义(t=5.92，P<0.001)。

根据年龄和BMI进行重新分组，然后分别采用两独立样本t检验进行两两分析。停服L-T4 4周后，年龄<45岁、45≤年龄<60岁、≥60岁三个年龄段的血清TSH均值分别为161.45±52.47 mIU/L、137.89±52.63 mIU/L、105.67±47.71 mIU/L，两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。将BMI<24 kg/m2归为一组，占总人数的41.8%，24≤BMI<28 kg/m2占38.6%，BMI≥28 kg/m2占19.6%，停服L-T4 4周后其血清TSH均值分别为170.44±54.39 mIU/L、141.93±52.53 mIU/L、126.05±42.03 mIU/L，三组之间两两比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 单因素分析

单因素分析结果显示停服L-T4 4周后血清TSH水平与年龄(r=-0.312,P<0.001)、体重(r=-0.366,P<0.001)、身高(r=-0.263,P<0.001)、BMI(r=-0.306,P<0.001)、BSA(r=-0.374,P<0.001)均呈负相关，而与女性呈正相关，差异均有统计学意义。另外未停用L-T4时的血清TSH水平与停用4周后的血清TSH之间无明显相关性(P=0.347)。

表1 入组患者基本特征

注：第二列中正态分布资料用均值±标准差(Mean±SD)表示；偏态分布资料(体重、身高、BSA)采用中位数与95%区间范围表示。

2.3 多因素分析

经过单因素分析，多因素分析中进入变量包括性别、年龄、体重、身高、BMI、BSA，采用多元线性逐步回归分析发现停服L-T4 4周后的血清TSH水平与女性呈独立正相关(P<0.003)，和年龄及体重呈独立负相关(P<0.001)，而与身高、BMI、BSA之间无显著相关性。结果如表2所示。

表2 经多元线性逐步回归后与血清TSH呈独立相关因素

注：R2代表确定系数，表示因变量的变异中有23.1%可由自变量的变化来解释

3 讨论

分化型甲状腺癌(DTC)的经典治疗方式包括手术、术后选择性131I及后续的TSH抑制治疗。其中131I对于清除DTC术后残留的甲状腺组织及手术不能切除的DTC微小转移灶具有重要作用，从而通过测定血清中甲状腺球蛋白(Tg)含量等指标监测疾病进展。DTC术后131I清甲治疗前血清TSH水平应该>30 mIU/L，升高血清TSH水平可通过两种方式实现：(1)术后不服或者停服L-T4 内源性升高血清TSH水平。(2)通过外源性注射rhTSH升高血清TSH水平[1]。

我们的大样本研究发现停服L-T4 4周后血清TSH水平与年龄呈独立负相关，这与运用rhTSH刺激后血清TSH与年龄呈正相关结果刚好相反[4,5]，原因可能是由于随着年龄的增加，人体的肾脏、肝脏及垂体功能下降导致的,因为促甲状腺激素(TSH)主要通过肾脏、肝脏排泄[9,10]。在老年人，垂体产生TSH的能力下降，所以内源性的血清TSH升高更慢，而运用rhTSH外源性升高血清TSH时，老年人肾脏、肝脏清除能力相对更差，所以rhTSH在体内存留时间更长，血清TSH峰值水平也相对更高。这与之前Montesano T等人[11]得出的研究结果基本一致，但他们仅发现血清TSH与年龄相关，而且样本量较小。另外我们发现女性的血清TSH水平明显高于男性，与运用rhTSH刺激后得出的多数结果一致[5，11]，这种性别差异可能是性激素、脂肪分布、肥胖程度等多种因素综合作用的结果[12,13]，甚至有文献报道，吸烟者的血清TSH水平低于非吸烟者[14]，而在国内男性吸烟比例普遍比女性高，所以可能导致女性的血清TSH水平普遍比男性高。以及经多因素分析后体重与血清TSH亦呈独立负相关。有研究报道，脂肪细胞上有促甲状腺激素受体表达，垂体分泌的一部分促甲状腺激素将作用于脂肪细胞，从而血清TSH水平相对较低[15]。而未停用L-T4时的血清TSH水平与停用4周后的血清TSH之间无明显相关性，可能是由于L-T4替代治疗期间大部分患者血清TSH均处在正常范围内的结果。

基于以上结果，为避免部分患者可能因高水平的血清TSH刺激残余肿瘤细胞生长及甲减引起的低代谢综合征等不良后果，制定131I清甲治疗前个体化的停服L-T4时间管理方案极其有必要。经多因素分析后我们发现年龄、体重、性别三个因素与停服L-T4 4周后的血清TSH水平呈独立相关，即在停服L-T4相同的时间后体重较轻的年轻女性或许达到理想的血清TSH水平所需时间更短，这为我们将来制定131I清甲治疗前个体化管理方案提供了可能性。但本文未纳入肝功、肾功、吸烟等因素对血清TSH的影响，在以后的工作中，我们在参照指南规范诊治的基础上，将进一步探讨能够改善DTC预后的最佳TSH水平和其他因素对血清TSH的影响及影响机制等诸多问题。

总之，经多元线性逐步回归分析后发现年龄、体重、性别与血清TSH水平呈独立相关，停服L-T4相同的时间后体重较轻的年轻女性达到血清TSH目标水平所需时间更短，这为我们将来制定DTC术后131I清甲治疗前个体化管理方案提供了可能性，我们在以后的工作中将进一步深入探讨其影响机制等相关问题。

[1]Haugen BR,Alexander EK,Bible KC,et al.American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer[J].Thyroid,2015,26:1.

[2]Lippi F,Capezzone M,Angelini F,et al.Radioiodine treatment of metastatic differentiated thyroid cancer in patients on L-thyroxine,using recombinant human TSH[J].Eur J Endocrinol,2001,144:5.

[3]Haymart MR,Repplinger DJ,Leverson GE,et al.Higher serum thyroid stimulating hormone level in thyroid nodule patients is associated with greater risks of differentiated thyroid cancer and advanced tumor stage[J].J Clin Endocrinol Metab,2008,93:809.

[4]Son SH,Lee SW,Jung JH,et al.Analysis of Clinical Factors for the Determination of Optimal Serum Level of Thyrotropin After Recombinant Human Thyroid-Stimulating Hormone Administration[J].Nucl Med Mol Imaging,2015,49(4):268.

[5]Hautzel H,Pisar E,Lindner D,et al.Impact of renal function and demographic/anthropomorphic variables on peak thyrotropin after recombinant human thyrotropin stimulation:a stepwise forward multiple-regressionanalysis[J].Thyroid,2013,23(6):662.

[6]Du Bois D,Du Bois EF.A formula to estimate the approximate surface area if height and weight be known [J].Nutrition,1989,5:303.

[7]刘国忠，刘 辉，赵 鹏.关于人类年龄分段的体育学研究[J].科教文汇,2013,8:150.

[8]中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组.我国成人体重指数和腰围对相关疾病危险因素异常的预测价值:适宜体重指数和腰围切点的研究[J].中华流行病学杂志,2002,23:5.

[9]Cuttelod S,Lemarchand-Beraud T,Magnenat P,et al.Effect of age and role of kidneys and liver on thyrotropin turnover in man[J].Metabolism,1974,23:101.

[11]Montesano T,Durante C,Attard M,et al.Age influences TSH serum levels after withdrawal of l-thyroxine or rhTSH stimulation in patients affected by differentiated thyroid cancer[J].Biomed Pharmacother,2007,61:468.

[12]Wells JC.Sexual dimorphism of body composition[J].Best Pract Res Clin Endocrinol Metab,2007,21:415.

[13]Liu J,Chen G,Meng XY,et al.Serum levels of sex hormones and expression of their receptors in thyroid tissue in female patients with various types of thyroid neoplasms[J].Pathol Res Pract,2014,210:830.

[14]Sakurai M，Nakamura K，Miura K，et al.Association between a serum thyroid-stimulating hormone concentration within the normal range and indices of obesity in Japanese men and women[J].Intern Med,2014,53(7):669.

[15]逯素梅.促甲状腺素受体(TSHR)的表达在脂肪细胞分化中的作用及其与肥胖症的关联[D].山东大学,2012.

1007-4287(2017)04-0581-04

2016-10-13)