《2016年亚太肝病学会共识指南：肝纤维化的侵入性和非侵入性评估》摘译

邓超文， 龚正华译， 胡国信审校

(1 广州医科大学研究生院， 广州 511436； 2 北京大学深圳医院 感染性疾病科， 广东 深圳 518036)

防治指南

《2016年亚太肝病学会共识指南：肝纤维化的侵入性和非侵入性评估》摘译

邓超文1,2， 龚正华2译， 胡国信2审校

(1 广州医科大学研究生院， 广州 511436； 2 北京大学深圳医院 感染性疾病科， 广东 深圳 518036)

肝硬化； 诊疗准则

肝硬化是各种慢性肝病进展为肝纤维化的必然过程，肝纤维化程度的准确评估对其可逆性治疗具有重要的临床意义。肝穿刺活组织检查一直是肝纤维化评估的“金标准”，然而因其具有侵入性、局限性、取样误差等缺点不易被患者和临床医生接受。因此，越来越多肝穿刺活组织检查的替代方法在临床工作中得到了重视和发展。2007年，亚太肝病学会(APASL)便成立了专门的研究小组编写肝纤维化相关疾病的共识指南和临床实践，于2009年首次发布肝纤维化共识指南。为适应肝纤维化评估方法的快速发展，APASL发布了2016年肝纤维化侵入性和非侵入性评估共识指南。

1 概述

1.1 前言 在慢性肝病的诊断和预后评估中，肝纤维化程度是最重要的一项参考指标。晚期肝纤维化表现为肝脏疾病临床特征和肝功能异常，并伴有肝实质结构的改变。在全球范围内，肝纤维化的最常见病因是病毒感染(慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎)及酒精性肝损伤；非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎也随着全球肥胖率的增加而提高了肝损伤的风险；其他慢性肝损伤的病因包括药物毒副作用、其他肝脏感染(血吸虫)、免疫性肝病(自身免疫性肝病)、代谢紊乱(脂质、糖原和金属元素存储紊乱)及胆汁淤积性肝病。肝硬化形成后容易诱发腹水、门静脉高压、肝性脑病、肝衰竭等并发症，并增加了肝细胞癌的发病风险。目前，肝移植仍是治疗终末期肝硬化的唯一手段。随着血清学技术和影像学技术的发展和改进，肝穿刺活组织检查在肝纤维化诊断中的应用已经逐渐减少。早期观点认为肝纤维化和肝硬化是不可逆转的，但最近的研究发现肝纤维化可能通过早期治疗得到逆转。因此，目前全球迫切需要发展新的治疗方法来减少或停止肝纤维化进展，甚至逆转早期肝纤维化。随着肝纤维化机制的研究进一步深入，新的诊断技术和治疗策略也得到加速发展。

1.2 诊断肝纤维化的侵入性与非侵入性检查 常规的检查和扫描技术并不能准确的判断肝纤维化和肝硬化，且大部分患者并不愿意接受有创检查(肝穿刺活组织检查)，故非侵入性检查在近十余年间得到了快速发展。随着肝纤维化机制的研究，出现了一部分能够识别早期或晚期肝纤维化的检查技术。已往的标准横断面成像技术仅能够确定或排除肝纤维化，但最新的瞬时弹性成像技术和核磁共振弹性成像技术在诊断肝纤维化上具有非常高的可信度。

1.3 指南的形成 基于肝纤维化诊疗技术的快速发展，在2009年第一版基础上，APASL于2016年10月发布了最新一版肝纤维化的侵入性和非侵入性评估共识指南，主要内容涉及侵入性和非侵入性评估标志物诊断肝纤维化、各种肝纤维化的评估方法、肝脏弹性成像技术等。新版指南仍然根据GRADE证据质量分级和推荐强度系统，证据质量分为高(A)、中(B)、低(C)，推荐等级分为强(1)、弱(2)(表1)。

表1 推荐意见的证据等级和推荐等级(参考GRADE系统)

2 侵入性检查

2.1 肝穿刺活组织检查评估肝纤维化

推荐意见：

(1)肝穿刺活组织检查是目前诊断肝纤维化的“金标准”，但由于其取样误差、阅片者的经验不同可能导致重复性差，另外还有侵入性、价格昂贵等缺点(A1)。

2.1.1 经皮肝穿刺活组织检查

推荐意见：

(1)医生需告知患者其肝脏疾病和经皮肝穿刺活组织检查操作的替代方案、利弊和局限性(A1)。

(2)记录手术讨论记录和潜在的并发症，并需取得患者或其家属的书面知情同意(A1)。

(3)术前4 h禁食(C2)。

(4)对于所有需要进行经皮肝穿刺活组织检查操作的患者，都需要谨慎评估停用抗凝血药物的潜在出血风险(A1)。

(5)术前停用抗凝血药物：华法林需要在术前停用至少5 d，并可在术后48～72 h后恢复使用(B2)；抗血小板凝集药物和非甾体抗炎药应在术前7～10 d并在术后48～72 h后恢复使用(B2)(表2)。

(6)因超声引导可降低并发症的发生，故可优先选择超声引导下肝穿刺活组织检查(A1)。

表2 经皮肝穿刺活组织检查前抗凝血药物的管理

注：NSAIDs，非甾体类抗炎药；Clcr，肌酐清除率

(7)对于存在已知肝内病变、可能腹腔黏连、肥胖和腹水明显的患者，推荐影像引导下进行经皮肝穿刺活组织检查(A1)。

(8)术后需动态监测患者的生命体征(B1)。

(9)经皮肝穿刺活组织检查可以日间护理，术后观察2～4 h(B2)。

(10)对于不能配合的患者需要进行经皮肝穿刺活组织检查操作时，应在静脉给予镇静药物后进行，以减少并发症的发生(A1)(表3)。

表3 经皮肝穿刺活组织检查的禁忌证

(11)对于存在腹水的患者，推荐经颈静脉肝穿刺活组织检查(A1)。

(12)通常情况下，当患者的PT≥4 s或国际标准化比值>1.5或血小板计数<60×109/L时，严禁行经皮肝穿刺活组织检查(B2)(表3)。

(13)对于血小板计数<60×109/L的患者，在进行经皮肝穿刺活组织检查前需输注血小板(C2)。

(14)对于存在高纤维蛋白溶解和血小板功能障碍的肝病患者，在进行经皮肝穿刺活组织检查前需要进一步检测LIVERINR、TEG和SONOCLOT以评估肝病患者的出血风险(C2)(表3)。

2.1.2 经颈静脉穿刺活组织检查

推荐意见：

(1)经颈静脉穿刺活组织检查主要用于弥漫性肝损伤、不能行经皮肝穿刺活组织检查以及诊断明确后需要评估血流动力学的患者(A2)。

2.1.3 外科手术或腹腔镜肝活组织检查

推荐意见：

(1)具备专业技能的外科医生可在外科手术或腹腔镜手术中行细针肝活组织检查或切除肝活组织检查(B2)。

2.2 肝纤维化穿刺活组织检查的合格样本

推荐意见：

(1)穿刺活组织检查的肝组织长度<10 mm和(或)<6个门静脉区不能用于评估肝纤维化分期(B1)。(2)理想的穿刺活组织检查的肝组织为长度>20 mm和(或)≥11个门静脉区(B1)。

(3)肝纤维化的分期诊断应该由经验丰富的病理科医生最终确定(C2)。

(4)病理报告中应该包括样本大小、完整的门静脉区数量和样本代表性评价，但肝硬化或晚期肝纤维化患者的肝组织样本可不做要求(B1)。

(5)临床试验上获取的组织样本大小应该达到最小的纳入标准(B1)。

2.3 肝穿刺活组织检查技术的培训

推荐意见：

(1)穿刺活组织检查技术的培训必不可少(A1)。

(2)合格的医师至少做过40例穿刺活组织检查手术(C2)。(3)操作经皮肝穿刺活组织检查的医师应该掌握超声技术(C2)。

2.4 肝纤维化的形态学评估 目前，通常使用描述性报告对患者行活组织检查的肝组织进行诊断，在实验研究中则使用半定量积分系统对活组织检查样本进行炎症分级和纤维化分期。Knodell评分系统将肝纤维化分为：0级，无纤维化；1级，汇管区纤维化；2级，汇管区纤维化和短纤维隔；3级，桥接纤维化；4级，肝硬化。Ishak评分系统将纤维化的结构变化分为7个等级，Metavir评分系统则提出肝纤维化分期评分(F0～F4)和肝脏炎症活动度评分(A0～A4)5个等级的划分。所有的“阶段”或“纤维化”的评分系统均是从纤维化数量、纤维化位置、病理结构改变3个角度来评估肝脏疾病阶段的，但是这些评分系统均取决于行肝穿刺活组织检查的组织的样本量。不管采用哪一种评分系统，病理医师的经验都是需要重点考虑的一个变量。

推荐意见：

(1)在评估肝穿刺组织的纤维化程度时，应该联合半定量评分系统和组织的形态学变化(B2)。

3 非侵入性检查

3.1 肝纤维化的血清学指标

推荐意见：

(1)在诊断或排除显著的肝纤维化和肝硬化方面，肝纤维化的血清学标志物中等可信(A2)。

(2)血清学指标可以联合其他非侵入性检查(如影像学或弹性成像技术)来提高肝纤维化诊断的可靠性(C1)。(3)优先选择FibroTest和AST与PLT比值指数(AST/PLT ratio index，APRI)作为评估肝硬化的非侵入性检查。当条件不足时，首选APRI(A1)。

3.2 肝纤维化的影像学评估

推荐意见：

(1)常规超声不能用于诊断肝纤维化(B2)。

(2)常规超声诊断早期肝硬化需要通过其他检查进一步证实(C1)。

(3)使用第二代超声微泡造影剂的对比增强超声造影可以对肝纤维化进行分期(C2)。

(4)常规CT和MRI比常规超声检查诊断肝硬化具有更好的特异性和灵敏性(A1)。

3.3 肝脏瞬时弹性成像技术

推荐意见：

(1)FibroScan是一项相对成熟的技术，可以对显著的肝纤维化和肝硬化作出初步评估(A1)。

(2)FibroScan有助于预测肝硬化的并发症及其预后(A2)。(3)对结果的解释需要仔细的权衡限制性因素(A1)。

(4)虽然FibroScan对于评估慢性肝病患者肝纤维化具有良好的结果，但是对于脂肪肝、BMI增高、早期纤维化、肋间隙狭窄患者的准确性却显著降低(P<0.05)。因此，在临床中选择FibroScan替代肝穿刺活组织检查时需谨慎(A1)。

(5)超声剪切成像在评估肝纤维化分期方面具有与FibroScan和声辐射力脉冲成像技术同样的准确性(B2)。

3.4 磁共振弹性成像技术

推荐意见：

(1)磁共振弹性成像技术是被推荐用于评估肝纤维化的新兴技术(A1)。

(2)在预测不同病因的肝纤维化中，磁共振弹性成像技术具有与声辐射力脉冲成像技术相同的准确性(B2)。

3.5 非侵入性检查在评估肝纤维化中的成本效益

推荐意见：

(1)非侵入性肝纤维化检查的成本效益评估存在一定的局限性(A1)。

(2)目前，非侵入性检查比肝穿刺活组织检查在肝纤维化评估中成本效益更高(B2)。

(3)与肝穿刺活组织检查相比，肝纤维化四项和FibroScan具有最高的成本效益(A2)。

(4)在不发达国家及地区，相对于肝纤维化四项和FibroScan，APRI具有更高的成本效益(A2)。

(5)对于非侵入性肝纤维化检查和肝穿刺活组织检查的成本效益分析需要政策决策者的参与(A1)。

4 其他情况

4.1 肝移植术后的肝纤维化评估

推荐意见：

(1)肝穿刺活组织检查是肝移植术后肝纤维化诊断和随访的“金标准”，定期肝穿刺活组织检查复查是此类患者护理和随访的关键(A1)。

(2)显著的肝纤维化进展使每年的行肝穿刺活组织检查复查均呈现连续性进展或存在门静脉高压(A1)。

(3)患者肝移植后，出现1年以上显著的肝纤维化进展或门静脉高压，预示快速的病变进展和移植器官功能衰竭，需要紧急处理(B1)。

(4)对于肝移植术后的患者，能否使用FibroScan替代穿刺活组织检查来评估和诊断肝纤维化仍需要大量临床试验来验证(C2)。

4.2 肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)评估肝纤维化

推荐意见：

(1)推荐采用HVPG方法筛查肝硬化患者及评估患者的治疗情况(A2)。

(2)仅在HVPG<10～12 mm Hg时，HVPG与肝纤维化病理学分期相关(A1)。

(3)HVPG与肝硬度相关(B2)。

(4)HVPG与肝移植术后肝纤维化相关(B2)。

4.3 少见疾病的肝纤维化评估

推荐意见：

(1)推荐使用弹性成像技术对所有的囊性纤维化相关性肝病患者进行肝纤维化评估，并筛选肝硬化患者，随访其进展和预判是否存在食管静脉曲张(A1)。

(2)非侵入性检查在评估血吸虫病肝纤维化中的作用需要更多的研究来证实(B1)。

(3)FibroScan尚无法评估肝前性门静脉高压患者肝纤维化，具体机制需要进一步研究(A1)。

5 展望

尽管目前可以通过形态学测定技术来评估肝穿刺活组织检查样本的肝纤维化，但结果仍然不够精确。将来，肝穿刺活组织检查获取的样本可能通过数字图像分析技术，运用虚拟显微镜和数值测量，结合DNA、RNA、蛋白质和信号转导水平等综合分析。FibroScan和当前的血清学指标可以区分早期和晚期的病变，这些技术可以用于协助治疗。需要能够动态监测肝纤维化进展和转归的技术，从而能够灵敏的检测到细胞外基质的微小变化。另一方面，对于非侵入性肝纤维化检查方法的价值还需要进一步研究。基因治疗、特异性组织靶向治疗、高选择性细胞因子抑制剂的快速发展可能有益于肝纤维化的诊断。细胞因子、脂肪因子、激素在调节细胞生长、凋亡和信号通路中的作用可能对肝星状细胞在肝损伤中的作用具有直接影响。一旦非侵入性肝纤维化检查诊断方法明确，使临床试验中的肝纤维化得到快速评估，那么该检查技术必然会得到快速发展，最终运用于临床实践工作。

[本文首次发表于Hepatol Int， 2017, 11(1): 1-30]

引证本文：DENG CW, GONG ZH, HU GX. An excerpt of Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis(2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 413-416. (in Chinese)

邓超文， 龚正华， 胡国信. 《2016年亚太肝病学会共识指南：肝纤维化的侵入性和非侵入性评估》摘译[J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(3): 413-416.

(本文编辑：林 姣)

An excerpt of Asian-Pacific Association for the Study of the Liver (APASL) consensus guidelines on invasive and non-invasive assessment of hepatic fibrosis(2016)

DENGChaowen,GONGZhenghua,HUGuoxin.

(GraduateSchool,GuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou511436,China)

liver cirrhosis； practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.002

2016-11-10；

2016-11-10。

邓超文(1991-)，男，主要从事肝纤维化方面的研究。

胡国信，电子信箱：huguoxin8228@sina.com。

R575.2

B

1001-5256(2017)03-0413-04