两性霉素B抢先治疗侵袭性肺部真菌感染的效果及安全性分析

李锴+朱晓玲+李伟科

【摘要】 目的：探讨两性霉素B抢先治疗侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的临床效果及安全性。方法：回顾性分析2013年1月-2016年5月笔者所在医院ICU收治且使用两性霉素B抢先治疗的合并IPFI重症患者的临床资料。结果：两性霉素B抢先治疗IPFI患者42例，痊愈24例，显效9例，有效5例，无效4例，总有效率为90.48%（38/42）。两性霉素B治疗中最常见的不良反应为低钾血症，共32例，其余不良反应包括转氨酶和血肌酐水平增高、寒颤发热、胃肠道反应、静脉炎等，不良反应症状均较为轻微，经对症处理多能得到控制。结论：两性霉素B抢先治疗IPFI效果确切、安全，不良反应轻。

【关键词】 两性霉素B； 侵袭性肺部真菌感染； 临床疗效； 安全性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.076 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2017）10-0142-02

侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）为真菌侵入人体后引起的肺部-支气管真菌感染，严重时可造成肺部组织坏死或可经血循环转移至其他器官组织。随着社会老龄化及免疫抑制剂、激素、广谱抗生素、各种介入治疗、恶性肿瘤放疗等的广泛应用，IPFI发病率呈逐渐升高的趋势，资料显示念珠菌属的IPFI病死率达30%～40%，曲霉菌属IPFI患者病死率更是高达50%～100%[1]，因此及时、有效的治疗具有极其重要的临床意义。两性霉素B是目前临床常用且疗效获得明确的侵袭性真菌感染治疗药物，与其他昂贵的抗真菌药物相比，具有明显的价格优势。本研究对笔者所在医院采用两性霉素B抢先治疗IPFI的效果及安全性进行回顾性分析，并报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2013年1月-2016年5月笔者所在医院ICU收治的合并IPFI重症患者共42例，均符合中华医学会重症医学分会指定的《重症患者IPFI诊断与治疗指南》中的相关诊断标准[2]，且经临床表现、病原学、影像学及实验室检查证实，均排除肝肾功能衰竭、恶性肿瘤晚期、慢性真菌性疾病、中途放弃治疗等情况者。其中男29例，女13例；年龄29～78岁，平均（54.26±7.13）岁。原发病：慢性阻塞性肺疾病急性加重期13例，重症肺炎8 例，支气管肺炎7例，肺癌1例，心脑血管疾病5例，系统性红斑狼疮2例，结核病1例、多发伤3例，腹腔感染1例，双侧胸腔积液3例。所有患者均进行1或2次下呼吸道分泌物培养试验，其中：白色念珠菌14例，热带念珠菌5例，毛霉菌7例，曲霉菌2例，光滑念珠菌4例，近光滑念珠菌8例，克柔念珠菌2例，其中合并细菌感染25例。

1.2 方法

所有患者均接受国产注射用两性霉素B（华北药业有限公司，规格：25 mg/瓶）治疗，起始剂量为5 mg/d，加入至50 ml生理盐水中微量泵缓慢静脉泵入，避光使用，滴注时间6～8 h。之后根据患者耐受情况每日或隔日增加5 mg，最大剂量为25～30 mg/d。输液中同时加入一定量地塞米松以降低毒副反应，注意补充钾预防低钾血症。所有患者均酌情给予抗菌药物、免疫抑制剂、抗病毒药物等对症治疗。

1.3 观察指标

观察两组治疗期间不良反应发生情况，并评价临床疗效。不良反应根据文献[3]结合患者治疗过程中恶心呕吐、发热、寒颤、静脉炎等发生情况，按照按“肯定有关”“可能有关”“可能无关”“无关”“无法评定”5级别进行评价，将“肯定有关”与“可能有关”记为药品不良反应。

1.4 疗效判定标准

参考卫生部颁发的《抗菌药物临床研究指导原则》进行疗效评价，分为治愈、显效、有效和无效4个级别，治愈：经治疗后真菌感染的临床症状、体征、实验室检查及X线检查均恢复正常；显效：患者病情明显好转，但上述指标仍有1项未完全恢复正常；有效：患者病情有所好转，但上述指标仍有2项未完全恢复正常；无效：用药72 h后患者病情仍无改善或者甚至加重[4]。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

2 结果

2.1 临床疗效

两性霉素B抢先治疗IPFI患者42例，治愈24例，显效9例，有效5例，无效4例，总有效率为90.48%（38/42），其对各种真菌感染治疗效果见表1。

2.2 不良反应

两性霉素B治疗中最常见不良反应为低钾血症，共

32例（占76.19%），多发生于用药后1周内，血钾水平最低为2.08 mmol/L，大多数经每日补钾得以纠正，部分患者停药后血钾水平自行恢复。其余不良反应包括转氨酶和血肌酐水平增高、寒颤发热、胃肠道反应、静脉炎等，見表2。

3 讨论

深部真菌感染病原菌以念珠菌、曲霉菌、隐球菌等多见，可在机体免疫能力减弱或正常菌群紊乱时侵犯内脏器官或血液、骨骼等系统而导致深部感染[5]。入住ICU的多为重症患者，由于受到创伤、大手术、机械通气、侵入性操作及接受广谱抗生素治疗，患者免疫能力较低、菌群失调使得发生IPFI的机率明显增高，尤其是合并呼吸系统疾病特别是COPD患者。COPD多发生于老年人，肺功能和气道防疫能力差、免疫功能低且多伴有其他基础疾病，在接受长期大量抗生素治疗容易造成机体菌群失调，导致真菌生长繁殖而引起IPFI[6]，本研究中原发病为慢性阻塞性肺疾病急性加重期者共13例，最为多见。

IPFI早期诊断较为困难，导致许多患者在未能获得有效诊治前已死亡，早期抗真菌感染治疗能显著降低病死率、提高预后。目前IPFI的治疗分为预防治疗、经验治疗、抢先治疗及确诊治疗，其中抢先治疗越来越受到重视，认为该方式既能保证患者获得及时治疗，又避免大剂量抗真菌药物使用引起的严重不良反应。祁春艳等[7]比较不同时机两性霉素B脂质体治疗COPD合并IPFI效果，结果显示抢先/经验治疗有效率明显高于挽救/目标治疗（76.47% vs 45.45%），而且能明显缩短疗程，未增加不良反应。柴俊月等[8]采用国产两性霉素B抢先治疗血液病合并IPFI患者，结果使用时间2周以上，总有效率为86.7%，不良反应按照WHO药物毒性分级标准均为Ⅰ～Ⅱ级，患者可耐受。本研究中利用两性霉素B抢先治疗ICU合并IPFI重症患者42例，结果痊愈24例，显效9例，有效5例，无效4例，总有效率为90.48%（38/42），其中对常见的白色念珠菌和近光滑念珠菌治疗总有效率为92.86%和100%，对曲霉菌的治疗有效率也为100%，取得令人满意的效果，与上述其他报道的结果相似，进一步表明了两性霉素B抢先治疗对IPFI的有效性。

两性霉素B为广谱多烯类抗真菌药物，几乎对所有真菌具有抗菌作用，其机制主要是通过结合细胞膜上的甾醇来使得细胞内物质外漏，并能侵入细胞膜脂质双层结构来改变膜结构及影响膜蛋白的位置与功能，从而达到抗真菌的目的。但其缺点是组织穿透能力强、需静脉给药且毒性較大，常见的有肝肾功能损害、低血压、寒颤、高热、恶心呕吐等。目前认为以小剂量起始能减少两性霉素B的不良反应[9]，本研究中患者以5 mg为起始剂量，之后根据患者耐受情况每日或隔日增加5 mg，最大剂量为25～30 mg/d，患者最常见的不良反应为低血压，发生率为76.19%，与文献[10-12]报道相符，其发生原因主要与两性霉素B损害肾小管功能引起患者肾功能异常导致钾吸收下降有关，通常在补钾治疗或停药后恢复，其他不良反应有转氨酶和血肌酐水平增高、寒颤发热、胃肠道反应、静脉炎等，程度均较轻，经对症处理后均好转，不影响患者的继续治疗。

综上所述，两性霉素B抢先治疗ICU合并IPFI重症患者效果确切，虽然会引起一定不良反应，但多数症状较轻、患者可耐受，认为该药物可作为IPFI有效的治疗药物来使用。

参考文献

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[12]黄鹏，黄寨.两性霉素B脂质体治疗侵袭性真菌感染临床分析[J].中国临床新医学，2009，2（4）：418-420.

（收稿日期：2016-12-18）

①南宁市第三人民医院 广西 南宁 530003