比较DWI体素不相干运动模型与单指数模型对乳腺癌新辅助化疗疗效评估的应用价值研究

耿小川, 张庆，华佳，柴伟明，所世腾，成芳，张科蓓，陈洁

比较DWI体素不相干运动模型与单指数模型对乳腺癌新辅助化疗疗效评估的应用价值研究

耿小川, 张庆，华佳，柴伟明，所世腾，成芳，张科蓓，陈洁*

目的通过DWI单指数模型与体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)模型相关参数的比较，探讨二者评估乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)疗效的应用价值。材料与方法选取30例经穿刺活检病理证实为乳腺癌并接受NAC治疗的病人进行研究，根据Miller&Payne病理反应分级标准将其分为有效组(19例)与无效组(11例)。回顾性分析所有病例NAC前、第二疗程末及第四疗程末MR影像学资料并获得DWI单指数模型表观弥散系数(apparent diffusion coeff i cient，ADC)、IVIM参数单纯弥散系数(Ds)、灌注相关弥散系数(Df)和灌注分数(f)。采用两独立样本t检验对NAC前有效组与无效组间各参数进行比较分析；通过ROC曲线对不同参数的诊断效能进行比较分析；采用配对样本t检验分别对第二、四疗程末与NAC前各参数进行比较分析。结果NAC前有效组ADC值、Ds值显著高于无效组；ADC值、Ds值在NAC前预测疗效的敏感度、特异度等未见明显差异；NAC第二疗程末ADC值、第二、四疗程末Ds值较NAC前显著升高；第四疗程末f值较NAC前降低。结论ADC值和Ds值有助于治疗前预测NAC疗效，且其诊断效能相当，在NAC治疗过程中，ADC、Ds及f值对判断NAC疗效有一定的作用，单指数模型是一种较好的评估乳腺癌NAC疗效的方法。

弥散磁共振成像；乳腺肿瘤；新辅助化疗

乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NAC)能够提高患者保乳几率，NAC与手术治疗结合可明显提高患者的总体生存率[1-2]。但是，NAC治疗周期较长，在NAC前或早期评估患者疗效十分必要。研究表明，DWI单指数模型参数表观弥散系数(apparent diffusion coeff i cient，ADC)能够在乳腺癌NAC前及NAC早期进行疗效评估[3-4]，已经成为乳腺MRI检查必不可少的一部分[5]，但由于受到肿瘤复杂的病理结构及血流灌注效应的影响，ADC值并不能真实反映水分子的弥散，而DWI体素不相干运动模型[6](intravoxel incoherent motion，IVIM)能够将血流灌注效应相关的灌注相关弥散系数(Df)、灌注分数(f)与真实弥散系数(Ds)分开，具有定量了解组织内真实弥散及灌注信息方面的优势，为乳腺癌NAC疗效的评估带来新的视角。Che等[7]于2016年首次应用IVIM模型评估乳腺癌NAC疗效，提出Ds值、f值能够在NAC前以及NAC早期评估乳腺癌的疗效。然而，IVIM模型参数的计算需要至少三个b值(实际研究中远多于三个b值)，其扫描时间长于仅需两个b值即可计算ADC值的单指数模型，IVIM模型图像后处理时间也较长，IVIM模型能否常规应用于临床还需进一步验证。目前，将DWI单指数模型和IVIM模型同时应用于NAC疗效评估、并比较二者间的诊断效能的研究目前尚未见发表。本研究旨在通过单指数模型与IVIM模型相关参数的比较，探讨二者评估乳腺癌新辅助化疗疗效的应用价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾分析2013年1月至2015年12月期间在上海交通大学医学院附属仁济医院经穿刺活检病理证实为乳腺癌并接受新辅助化疗的病人，纳入标准：(1)原发性乳腺癌；(2)接受四个疗程的新辅助化疗后进行手术；(3)在化疗前、化疗第二疗程末、化疗第四疗程末接受乳腺MR检查，且首次MR检查前未做过任何治疗。化疗方案为紫杉醇联合顺铂化疗方案(DP)。所有患者均知情同意并签署知情同意书。

本研究最终入组30例乳腺癌患者，中位年龄50岁(33～61岁)，其中有效组19例，无效组11例。浸润性导管癌24例，浸润性小叶癌2例，黏液腺癌1例，浸润性微乳头状癌2例，化生性癌1例。患者具体资料见表1。

1.2 乳腺MR扫描设备及检查方法

MR扫描使用philips achieva 3.0 T超导型磁共振机及philips ingenia 3.0 T超导型磁共振机，4通道乳腺专用相控线圈。患者均采用俯卧位，双乳悬垂在检查线圈内，检查前所有患者均手背静脉置管。MR平扫序列包括：横轴面T1WI：TR 569 ms，TE 8 ms，FOV 280 mm×341 mm，矩阵512×512，层厚4 mm，层距0 mm；横轴面T2WI：TR 3655 ms，TE 120 ms，FOV 280 mm× 341 mm，矩阵432×432，层厚4 mm，层距0 mm；横轴面T2WI SPAIR：TR 2951 ms，TE 60 ms，FOV 180 mm×262 mm，矩阵512×512，层厚4 mm，层距0 mm；横轴面多b值DWI：扩散因子b值选用0、10、30、50、100、150、200、500、800 s/mm2，TR 3052 ms，TE 61 ms，FOV 280 mm×342 mm，矩阵288×288，层厚3.33 mm，层距0.67 mm，NEX分别为1、4、4、4、4、4、6、6。增强扫描THRIVE：TR 4.5 ms，TE 2.2 ms，FOV 280 mm×340 mm，矩阵480×480，层厚3.33 mm，层距0.67 mm。对比剂采用钆喷酸葡胺注射液(Gd-DTPA)，剂量0.2 mmol/kg，注射速率2.0 ml/s，注射后追加20 ml生理盐水冲洗注射管。增强扫描时前先扫描蒙片，如果显影清晰则注射对比剂，注射15 s后开始扫描。

1.3 图像处理及数据测量

所有的图像均经Philips Extended Workspace传输到双指数DWI图像后处理平台交互式数据语言6.3 (Interactive Data Language 6.3，ITT Visual Information Solutions，Boulder，CO)进行后处理。ADC的计算采用单指数拟合计算，计算时纳入了所有的b值，计算公式如下[6]：

体素不相干运动模型的相关参数f、Ds及Df通过双指数拟合公式进行计算得出，计算公式如下[6]：

S0为b=0时的信号强度，S表示b＞0 s/mm2的信号强度，Ds值为真实弥散系数，Df值为灌注相关弥散系数，f值为灌注成分在组织中所占的比例。

首先由原始DWI经不同的数学函数拟合后形成图像信号衰减特征曲线，其次后处理平台自动重建出各定量参数的伪彩图(图1)。ROI的选取在多参数图像上进行，以动态增强图像以及选取病灶显示最大的层面为参照，不同参数的图像选取同一层面，绘制最大ROI(不小于10个像素)并避开囊变坏死出血区，同时忽略病人的移动，将ROI复制到其他参数图像，最终由放射科医师对所有ROI校准，当患者化疗后病灶显示不清时，ROI放在强化区域。记录ROI参数值，重复测量3次取平均值。整个图像处理过程由2名放射科诊断医师在不知病理结果的情况下进行。最终得到：乳腺肿瘤的ADC值、Ds值、Df值和f值。

表1 患者一般资料(30例)Tab. 1 Patient characteristics (n=30)

表2 有效组与无效组NAC前ADC值、Ds值、Df值及f值的比较Tab. 2 Comparison of ADC, Ds, Df and f values between responders and nonresponders before NAC

1.4 新辅助化疗疗效评价标准

根据Miller&Payne病理反应分级标准[8]，将术后病理切片与化疗前穿刺切片对比，根据镜下肿瘤细胞消退情况分为5个级别：1级为肿瘤细胞密度较前无变化；2级为肿瘤细胞密度减少小于30%；3级为肿瘤细胞密度减少约30%～90%；4级为肿瘤细胞密度减少90%以上；5级为肿瘤完全消失，镜下未见浸润癌残留，但可以含有导管原位癌，即病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)。1～3级归入无效组，4、5级归入有效组。

1.5 数据统计学分析

数据分析采用Graphpad prism 5.01统计学软件。采用Kolmogorov-Smirnov Z检验进行正态性检验，结果显示，所有相关测量项目的结果均服从正态分布(P＞0.05)。所有的参数采用均数±标准差描述。有效组与无效组间比较采用两独立样本t检验，第二、四疗程末MR测量参数分别与新辅助化疗前的参数比较采用配对样本t检验。对差异有统计学意义的参数，通过ROC曲线比较评价其诊断效能。差异有统计学意义的标准为P＜0.05。

2 结果

2.1 有效组与无效组间NAC前ADC值、Ds值、Df值及f值的比较

NAC前有效组ADC值及Ds值均较无效组高，差异有统计学意义(表2)，提示DWI单指数模型和IVIM模型可通过参数ADC值及Ds值于NAC前预测疗效，NAC有效的患者ADC值及Ds值高于无效的患者。

图1 女，51岁。MP病理分级为5级的乳腺癌病人NAC化疗前(A～E)及第二疗程末(F～J)的比较。A、F为MR增强图像；B、G为ADC伪彩图；C、H为Ds伪彩图；D、I为Df伪彩图；E、J为f伪彩图，可见两个疗程后肿瘤明显皱缩，肿瘤ADC值由0.873×10-3mm2/s升高为1.546× 10-3mm2/s，Ds值由0.866×10-3mm2/s升高为1.540×10-3mm2/s，Df值由20.616×10-3mm2/s降低为17.486×10-3mm2/s，f值由3.773%降低为2.718%Fig. 1 Comparison before (A—E) and after (F—J) 2 cycles of NAC in a 51-year-old woman who was classi fi ed as PM level 5. A, F: DCE-MRI. B, G: ADC map. C, H: Ds map. D, I: Df map. E, J: f map. The tumor shrunk obviously after 2 NAC cycles, the ADC value increased from 0.873×10-3mm2/s to 1.546× 10-3mm2/s, the Ds value increased from 0.866×10-3mm2/s to 1.540×10-3mm2/s, the Df value decreased from 20.616×10-3mm2/s to 17.486×10-3mm2/s, the f value decreased from 3.773% to 2.718%.

2.2 ADC值、Ds值在NAC前预测乳腺癌疗效的诊断效能对比

通过对NAC治疗前ADC值和Ds值两个参数进行ROC曲线分析，可见在预测乳腺癌NAC疗效方面其诊断效能相当。ADC值曲线下面积为0.737 (P=0.033)，Ds值曲线下面积为0.732 (P=0.037)，各参数敏感度、特异度见表3和图2。

2.3 NAC不同疗程间ADC值、Ds值、Df值及f值的比较

NAC第二疗程末ADC值、第二、四疗程末Ds值较NAC前升高，差异有统计学意义。第四疗程末f值较化疗前降低，差异有统计学意义(表4)。可见，随着NAC的治疗与疗程推进，患者的ADC值、Ds值与f值发生变化。

3 讨论

IVIM的概念最先由Le Bihan[6]提出，其理论基础是在一系列(通常大于3个b值)小b值的基础上对组织信号行双指数拟合，并从曲线低b值处定量提取出主要的信号衰减成分：即血流灌注相关参数，同时在趋于直线模式的高b值处算出组织的真实扩散参数值。Ds表示真实的组织水分子弥散运动；Df为灌注效应相关假弥散系数，为体素内受组织灌注效应影响的不相干弥散运动参数；f为灌注分数，表示组织内微血管灌注因素或称为快速的扩散运动在扩散信号中所占的比例。与DWI单指数模型相比，IVIM具有定量了解组织内真实弥散及灌注信息方面的优势，但是多b值扫描时间及IVIM图像后处理时间较长，IVIM模型是否适用于常规临床检查目前尚不得知。本研究在旨在通过单指数模型与IVIM模型相关参数的比较，探讨二者评估乳腺癌新辅助化疗疗效的应用价值。本次研究按照Miller&Payne病理反应分级标准，将30例乳腺癌患者分为NAC有效组和无效组，对两组患者NAC前及NAC不同疗程的ADC值、Ds值、Df值及f值进行了比较分析，认为ADC值和Ds值有助于治疗前预测NAC疗效，且ADC值和Ds值在预测疗效方面的诊断效能相当，同时，NAC治疗可引起ADC、Ds及f值的改变。

图2 ADC值、Ds值在NAC前预测乳腺癌疗效效能对比Fig. 2 Efficacy of ADC value and Ds value in prediction of response to NAC.

表3 NAC前ADC值和Ds值预测疗效的诊断效能比较Tab. 3 Comparison of the predictive effectiveness of ADC value and Ds value before NAC

表4 NAC前、第二、四疗程末ADC值、Ds值、Df值及f值的比较Tab. 4 Comparison of ADC value, Ds value, Df value and f value before NAC, after 2 and 4 cycles of NAC

在NAC前预测患者疗效对于乳腺癌临床治疗方案的制定具有至关重要的意义。对于DWI单指数模型参数ADC值、IVIM模型参数Ds值、Df值及f值能否在NAC前推测恶性肿瘤治疗疗效，学术界尚有争议[4，7，9-11]。本研究结果显示，治疗前NAC有效组ADC值及Ds值均显著高于无效组，提示治疗前ADC值及Ds值较高的乳腺癌患者NAC疗效优于ADC值及Ds值较低的患者。从病理学的角度分析，预后不良的乳腺癌肿瘤细胞增殖速度往往较快，导致细胞密度迅速增高，继而细胞外间隙变窄，水分子弥散受限，从而带来较低的ADC值和Ds值。从理论上讲，ADC值包含了组织的血管灌注和水分子弥散两种效应，不能反映水分子的真实弥散，而IVIM参数Ds值剔除了血管灌注的影响，能够反映组织水分子的真实弥散，Ds较ADC在反映肿瘤内部微观特性方面应该更具有优势，然而，本次研究通过ROC曲线对比分析了ADC值和Ds值的诊断效能，认为其在预测治疗前NAC疗效方面的诊断效能相当。同时，本研究中NAC前有效组患者和无效组患者的Df值、f值无显著差异，但相较于无效组，有效组的Df值、f值呈现降低趋势。由于Df、f易受T2信号和血流速度影响，不同研究的扫描参数以及测量方式未得到统一，可能导致各研究结果存在差别。Df、f能否准确预测乳腺癌NAC的疗效尚需进一步研究。

在NAC早期推测患者疗效有助于针对无效的患者及时调整治疗方案。然而，在单指数模型、IVIM模型能否在NAC过程中推测疗效这一问题上，以往的研究仍存在不一致性[4，7，10，12]。本研究对比了第二疗程末、第四疗程末与治疗前的ADC值、Ds值、Df值及f值，发现Ds值在第二、四疗程末显著升高，ADC值在第二疗程末显著升高，Df值变化不明显，f值在第四疗程末显著降低，提示根据ADC值及Ds值的变化对NAC早期阶段进行疗效评估具有一定的可行性。应用化疗药物后，细胞膜破裂、细胞溶解导致细胞体积缩小[13]，细胞外间隙扩大，水分子运动加强，细胞内外水分子运动更加自由，有可能是ADC值、Ds值升高的分子层面的原因。而肿瘤的血流灌注减少，微血管密度降低[12，14-15]，可能继而导致f值减低。

本研究存在不足之处：(1)病例数较少；(2)部分肿瘤NAC后皱缩非常明显甚至消失，导致量取ROI困难；(3)乳腺癌的分子亚型与其预后相关[16]，本研究未将不同分子亚型的乳腺癌病例分开研究，尚需在今后的研究工作中进一步完善。

综上所述，DWI单指数模型参数ADC值、IVIM模型参数Ds值可以在化疗前预测乳腺癌新辅助化疗的疗效,且诊断效能相当。在化疗过程中，DWI单指数模型ADC值、体素内不相干运动模型弥散参数Ds值、灌注分数f值发生变化，可能作为NAC疗效的判断指标之一。但是考虑到IVIM模型所需多b值扫描时间及图像后处理时间较长，单指数模型是一种较好的评估乳腺癌NAC疗效的方法。当然，IVIM模型作为较新应用的影像技术，其评估乳腺癌NAC疗效尚需要更多、更深入的研究，以指导临床制定更为个性化、精准化的治疗方案。

[References]

[1] Feldman LD, Hortobagyi GN, Buzdar AU, et al. Pathological assessment of response to induction chemotherapy in breast cancer. Cancer Res, 1986, 46(5): 2578-2581.

[2] Heys SD, Eremin JM, Sarkar TK, et al. Role of multimodality therapy in the management of locally advanced carcinoma of the breast. J Am Coll Surg, 1994, 179(4): 493-504.

[3] Iwasa H, Kubota K, Hamada N, et al. Early prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer using diffusion-weighted imaging and gray-scale ultrasonography. Oncol Rep, 2014, 31(4): 1555-1560.

[4] Park SH, Moon WK, Cho N, et al. Diffusion-weighted MR imaging: pretreatment prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer. Radiology, 2010, 257(1): 56-63.

[5] The branch of radiology breast group of Chinese medical association. Breast MRI consensus. Chin J Radiol, 2014, 48(9): 723-725.中华医学会放射学分会乳腺学组. 乳腺MRI检查共识. 中华放射学杂志, 2014, 48(9): 723-725.

[6] Le Bihan D. Intravoxel incoherent motion imaging using steady-state free precession. Magn Reson Med, 1988, 7(3): 346-351.

[7] Che S, Zhao X, Ou Y, et al. Role of the intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging in the pre-treatment prediction and early response monitoring to neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer. Medicine (Baltimore), 2016, 95(4): e2420.

[8] Ogston KN, Miller ID, Payne S, et al. A new histological grading system to assess response of breast cancers to primary chemotherapy: prognostic signif i cance and survival. Breast, 2003, 12(5): 320-327.

[9] Buf i E, Belli P, Costantini M, et al. Role of the apparent diffusion coeff i cient in the prediction of response to neoadjuvant chemotherapy in patients with locally advanced breast cancer. Clin Breast Cancer, 2015, 15(5): 370-380.

[10] Xiao Y, Pan J, Chen Y, et al. Intravoxel incoherent motionmagnetic resonance imaging as an early predictor of treatment response to neoadjuvant chemotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Medicine (Baltimore), 2015, 94(24): e973.

[11] Wang YC, Hu DY, Hu XM, et al. Assessing the early response of advanced cervical cancer to neoadjuvant chemotherapy using intravoxel incoherent motion diffusion-weighted magnetic resonance imaging: a pilot study. Chin Med J (Engl), 2016, 129(6): 665-671.

[12] Song XL, Kang HK, Jeong GW, et al. Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging for monitoring chemotherapeutic efficacy in gastric cancer. World J Gastroenterol, 2016, 22(24): 5520-5531.

[13] Herneth AM, Guccione S, Bednarski M. Apparent diffusion coefficient: a quantitative parameter for in vivo tumor characterization. Eur J Radiol, 2003, 45(3): 208-213.

[14] Ah-See ML, Makris A, Taylor NJ, et al. Early changes in functional dynamic magnetic resonance imaging predict for pathologic response to neoadjuvant chemotherapy in primary breast cancer. Clin Cancer Res, 2008, 14(20): 6580-6589.

[15] Joo I, Lee JM, Han JK, et al. Intravoxel incoherent motion diffusionweighted MR imaging for monitoring the therapeutic efficacy of the vascular disrupting agent CKD-516 in rabbit VX2 liver tumors. Radiology, 2014, 272(2): 417-426.

[16] Liu S, Ren R, Chen Z, et al. Diffusion-weighted imaging in assessing pathological response of tumor in breast cancer subtype to neoadjuvant chemotherapy. J Magn Reson Imaging, 2015, 42(3): 779-787.

Comparison of DWI IVIM model and mono-exponential model in evaluating the response of neoadjuvant chemotherapy for breast cancer

GENG Xiao-chuan, ZHANG Qing, HUA Jia, CHAI Wei-ming, SUO Shi-teng, CHENG Fang, ZHANG Ke-bei, CHEN Jie*
Department of Radiology, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127, China
*Correspondence to: Chen J, E-mail: cjpure@126.com

Objective:To analyze the value of intravoxel incoherent motion (IVIM) model and DWI mono-exponential model in evaluating the response of neoadjuvant chemotherapy (NAC) for breast cancer by comparing the parameters of two models.Materials and Methods:Thirty patients conf i rmed breast cancer by needle biopsy who received NAC were enrolled in the study. The patients were divided into responders (n=19) and nonresponders (n=11) according to the pathological classif i cation of Miller & Payne. ADC, Ds, Df, f and MR imaging data of patients before, after 2 and 4 cycles of NAC were analyzed retrospectively. Two independent samplesttest were used to compare the parameters between the responder and nonresponders. The diagnostic efficacy of different parameters was analyzed by receiver operating characteristics (ROC) curves. The paired samplesttest was used to compare the parameters after 2, 4 cycles of NAC to parameters before NAC respectively.Results:ADC and Ds before NAC were significantly higher in responders than those in the nonresponders; the sensitivity and specif i city of ADC and Ds were about the same. ADC after 2 cycles of NAC was significantly higher than that before NAC Ds after 2 and 4 cycles of NAC was significantly lower than that before NAC. f after 4 cycles of NAC wassignif i cantly lower than that before NAC.Conclusions:ADC value and Ds value are helpful to predict the response to NAC before treatment, and ADC value and Ds value are equivalent in predicting the response of NAC. During the NAC course, ADC, Ds and f values play a certain role in predicting the response of NAC. Mono-exponential model is a better method to evaluate the response of NAC in breast cancer.

Diffusion magnetic resonance imaging; Breast neoplasms; Neoadjuvant chemotherapy

上海交通大学医工交叉基金重点项目(编号：YG2014ZD05)

上海交通大学医学院附属仁济医院放射科，上海 200127

陈洁，E-mail：cjpure@126.com

2016-12-16

接受日期：2017-01-09

R445.2；R737.9

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.03.004

耿小川, 张庆, 华佳, 等. 比较DWI体素不相干运动模型与单指数模型对乳腺癌新辅助化疗疗效评估的应用价值研究. 磁共振成像, 2017, 8(3): 176-181.

Received 16 Dec 2016, Accepted 9 Jan 2017

ACKNOWLEDGMENTSThis study was funded by the Multidisciplinary Crossprogram Development Fund Project (No. YG2014ZD05).