我国水生动物源细菌耐药性监测开展情况及有关建议

2017-05-12冯东岳王玉堂汪劲

中国水产 2017年5期

文/冯东岳王玉堂汪劲

文/冯东岳王玉堂汪劲

抗菌药物在人类和动物临床治疗中起到重要作用，而动物和人在很大程度上使用同类抗菌药物，目前已有明确证据表明，由于动物使用抗菌药物产生的耐药性，可经传递导致人类病原菌耐药，对人类疾病治疗产生不良影响。2016年，国家卫生计生委、国家发展改革委、农业部等14部门联合制定了《关于印发遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年）的通知》，从国家层面实施综合治理策略和措施，要求对抗菌药物的研发、生产、流通、应用、环境保护等各个环节加强监管，应对细菌耐药带来的风险挑战。其中提出完善动物源细菌耐药性监测网，加强动物源细菌耐药性监测等，说明遏制细菌耐药发展与蔓延已经得到了国家层面的高度重视，当前亟需建立和加强动物源细菌耐药性监测体系，提高风险管控能力。

近年来，随着我国渔业的快速发展，特别是水产养殖业的快速发展，渔业已经成为农业的重要支柱产业，2016年，水产养殖产量近5000万吨，已占水产品总产量的70%以上，我国已连续多年成为世界第一水产养殖大国，在确保国内外市场优质动物蛋白供应，改善国民膳食结构，保障食物安全方面作出了重要贡献。

随着人民生活水平不断提高，老百

姓不仅要吃的饱，更要吃的好，吃的安全，对水产品质量要求与日俱增。但近年来，随着养殖品种不断增加，养殖模式日益多样，水生动物流通日趋频繁，新发疾病种类逐年增多，病害防控难度不断加大，对水产养殖生产安全造成了极大威胁。为减少损失，养殖生产者大量使用抗生素类和驱（杀）虫类药物进行病害防治，由于使用不规范、不科学，造成药物残留超标，致使近年来水产品质量安全事件时有发生；同时，盲目用药、过量用药，极易产生耐药细菌（甚至对人类来说是超级细菌，无药可治）和化学物质污染，部分养殖区排放水体中的抗生素甚至进入江河、湖泊等天然水体，对生态安全和公共卫生安全造成严重影响。

长期以来，我国因为没有开展水生动物源细菌耐药性监测，没有掌握其对各种抗生素药物敏感性的变化，导致了水产养殖业者科学用药没有依据，渔药滥用成了普遍现象，水产品质量安全水平得不到有效保障，制约了水产养殖业健康可持续发展，因此，开展水生动物源细菌耐药性监测已经刻不容缓。

一、开展水生动物源细菌耐药性监测工作的意义

细菌耐药性是一个全球性的问题，被世界卫生组织（WHO）认为是21世纪最大的公共卫生安全问题之一，同时，由耐药性细菌引起的感染使治疗更困难更昂贵，造成经济负担。抗菌药物在人类和动物临床治疗中起到重要作用，而动物和人在很大程度上使用同类抗菌药物，目前已有明确证据表明，由于动物使用抗菌药物产生的耐药性，可经传递导致人类病原菌耐药，对人类疾病治疗产生不良影响。目前抗菌药物耐药性的蔓延速度远大于新药的研发速度，新开发的、能替代因耐药性而失效的药物为数极少，因此西方发达国家日益重视细菌耐药性问题，建立了抗菌药物耐药性监测系统。开展耐药性监测的目的包括以下几点：

一是为科学规范使用渔药提供基础依据。使用抗生素类渔药的目的，就是为了抑制或者杀灭水生动物的致病菌，而确定使用剂量的唯一依据，就是致病菌对所使用药物的敏感性。所以，开展水生动物源细菌耐药性监测，了解主要养殖品种的主要致病菌的耐药性及其变化规律，获得致病菌对各种抗生素类药物感受性及其变化的基础数据，是指导水产养殖业者科学、规范用药的重要依据，也是药政部门制定的修订渔药标准的基本依据。

二是为避免药物残留奠定基础。由于养殖业者没有关于水生动物源细菌对各种药物耐药性变化的数据，当疾病出现时就没有科学选择和使用药物的依据，当药物的使用者为了减少大量死鱼和避免更大的经济损失，也就只能被迫地滥用药物。由于无序地大量滥用渔药，导致药物在水产品中大量残留也是必然的结果。所以，进行水生动物源细菌耐药性监测，正是由于可以避免滥用药物，也就是为水产品质量安全奠定了基础。

三是为新型渔药研发指明方向。长期以来，由于没有系统开展水生动物源细菌耐药性监测，缺乏水生动物源细菌对抗生素药物敏感性变化数据，新型渔药的研究和开发也失去了方向。当渔药生产企业有了这些基础数据，可以面向渔药市场需求，开发出一批新型渔药应市，满足养殖业者对新型高效渔药的需求。

四是为水生动物疫病的疫区和非疫区划定提供基础依据。水生动物疫区和非疫区的划定是国外渔业发达国家通行的作法，也是进行疫病控制和防止疫区扩大化的基本手段。通过开展耐药性监测：一是明确主要病原微生物的分布区系；二是明确有效防治药物种类及其用药量。疫区和非疫区的划定主要是根据病原微生物的分布区系来划定的，疫区与非疫区一旦划定后，通过强制性和有针对性的对疫区流出的水生动物活体进行检疫，就可以实现严格控制疫病外传，防止因疫区水生动物疫病广泛传播而造成全国性或大范围的影响。

二、国内外开展水生动物耐药性监测现状

（一）国外情况

国外开展动物源细菌耐药性调查研究可追溯至上世纪60年代，1969年英国联合委员会（UK Joint Committee）发布了斯万报告（Swann report），警告食品动物使用抗生素造成的耐药菌可能危及人类健康。自此，动物源性细菌耐药性风险引起了民众的关注，许多国家开始着手动物源细菌耐药性监测与流行病学研究。90年代随着动物源性细菌多重耐药性出现，人们越来越担心动物源细菌耐药性给食品安全和人类健康带来的危害。因此世界卫生组织（WHO）呼吁各国建立细菌耐药监测系统，在对人源性细菌耐药性监测的同时，加强对动物源细菌耐药性的监测。目前已有相当多国家实施动物源细菌耐药性监测计划，如日本的JVARM、芬兰的FINRES-VET、荷兰的MARAN、挪威的NORM-VET等。

国外有关水生动物源细菌耐药性的研究起始于上世纪80～90年代，日本、欧洲及东南亚等国在当地主要鱼类致病菌（嗜水气单胞菌、杀鲑气单胞菌、迟缓爱德华氏菌、杀鱼假交替单胞菌、鲇鱼爱德华杆菌、鳗弧菌、假单胞菌等）中发现耐药菌株较为普遍，且存在严重的多重耐药性。随后大量的研究报道显示耐药基因大多位于致病菌质粒中，耐药质粒的漂移或传播可能是耐药性传播的主要机制。值得一提的是，国外在水生动物疾病研究中十分重视耐药菌株引发的流行性暴发病。

（二）国内情况

我国动物源性细菌耐药性研究始于上世纪90年代，中国农业大学等单位在国家自然科学基金资助下，调查了一些重点畜牧养殖区动物源性大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌、链球菌的耐药现状，探索耐药菌及其耐药基因传播扩散的分子机制。进入21世纪，我国动物源性细菌喹诺酮耐药性快速发展，引起了相关部门的重视，在“十五”国家科技攻关计划和“十一五”科技支撑计划中，先后资助了“大肠杆菌、沙门氏菌耐药性测定和耐药谱系调查研究”和“抗生素残留引起细菌耐药性安全评价技术研究”等课题。2008年，我国开始建立动物源细菌耐药性监测网络，启动了动物源细菌耐药性年度监测计划，年度监测计划主要由中国兽医药品监察所、中国动物卫生与流行病学中心和辽宁、上海、四川、广东4个省级兽药监察所等单位承担。遗憾的是，上述所有动物源耐药性研究和监测计划均未涉及水生动物源细菌。国内有关水生动物源细菌耐药性分析也仅仅与区域性致病菌对药物的敏感性实验为主，其目的是为了筛选防治用的敏感药物，寥寥无几的几篇研究报告，与我国水产养殖用药规模极不相称。

2016年，国家卫生计生委、国家发展改革委、农业部等14部门联合制定了《关于印发遏制细菌耐药国家行动计划(2016-2020年)的通知》，从国家层面实施综合治理策略和措施，要求对抗菌药物的研发、生产、流通、应用、环境保护等各个环节加强监管，应对细菌耐药带来的风险挑战。其中提出完善动物源细菌耐药性监测网，加强动物源细菌耐药性监测等，说明遏制细菌耐药发展与蔓延已经得到了国家层面的高度重视，当前亟需建立和加强动物源细菌耐药性监测体系，提高风险管控能力。

在渔业上，2015年农业部渔业渔政管理局立项开展水生动物源细菌耐药性监测工作，由全国水产技术推广总站牵头组织，当年有北京、天津、辽宁、江苏和广西共5个省份的水产技术推广机构或水生动物疫病预防控制中心参加耐药性监测工作，有国家财政经费支持。2016年，参加监测省份进一步扩大，除上述5省份外，河北、河南、浙江、安徽、福建、江西和广东7个省份的水产技术推广机构或水生动物疫病预防控制中心也积极开展了这项工作，2016年新增加的7个省份虽没有国家财政的经费支持，但都自愿参加，说明此项工作是我国水产养殖业急需和实用的关键技术工作，得到了各地行业主管部门的高度重视和大力支持，也为水产技术推广部门开展技术指导丰富了手段，提供了渔民可以信赖的抓手。

近两年开展耐药性监测的养殖品种包括鲤、鲫、草鱼、金鱼、斑点叉尾鮰、罗非鱼、鳗鲡、大菱鲆、大黄鱼、中华鳖等；采集的菌种包括气单胞菌属的菌株、弧菌、假单胞菌、德华菌、不动杆菌、链球菌等；测试抗生素类药物包括诺氟沙星、盐酸诺氟沙星、盐酸多西环素、盐酸土霉素、盐酸环丙沙星、恩诺沙星、氟苯尼考、红霉素、氨苄西林钠、甲砜霉素、硫酸新霉素、磺胺甲噁唑、磺胺二甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺间甲氧嘧啶等国标渔药以及国外允许使用的抗生素类药物。两年间共进行药敏测试试验4万次以上，得到了大量基础性数据，编制了《水产养殖用药指南》等技术资料用于指导生产，推动各地逐步实现精准用药、减量用药，健康养殖理念进一步得到普及推广，稳步提升了水产品质量安全水平。

三、取得成效

一是初步掌握了部分水生动物源细菌病分布情况。通过2015年和2016年的耐药性监测，参与省份基本掌握了所普查养殖品种的主要致病菌种类、分布情况，为今后水生动物源细菌病的防控工作指明了方向。如辽宁省的大菱鲆主产区在葫芦岛地区，2016年共采集样品286份，分离培养出菌株共325株，其中弧菌属275株，采集率占总菌株数的84.6%，爱德华菌属12株，采集率占总菌株数的3.7%。结果证明弧菌属于该地区养殖大菱鲆的主要致病菌，而且常年均可分离得到这种致病菌，随季节和月份的变化，7-10月份分离出的弧菌数量多于4-6月份，结合环境因素分析，符合7-8月份水温较高，病害高发的特点。

二是初步掌握了致病菌对国家标准渔药的耐药性变化规律。如江苏省渔业技术推广中心总结2015和2016年的气单胞菌对恩诺沙星敏感性的检测结果，虽然致病菌仍然对其有较高的敏感性，治疗疾病效果较好，但是，连续两年来检测结果表明致病菌对恩诺沙星的耐药性呈现不断升高的趋势。因此，在养殖生产上要合理选择剂量用药，警惕致病菌对恩诺沙星耐药性的进一步提高。辽宁省水产技术推广总站将2016年大菱鲆弧菌的耐药性检测结果与2015年进行对比，致病菌对部分药物的敏感性还稍有提高，这是因为2015年养殖者根据药物敏感性测定结果有针对性选择用药的结果，导致耐药性发生变化。

三是为水产养殖精准用药技术指导提供了数据支撑。综合分析2015年和2016年耐药性监测数据结果，总体上致病菌对恩诺沙星、氟苯尼考、盐酸环丙沙星、诺氟沙星的敏感性较高，表明这几种药物对于水生动物疾病仍然有较好的防治效果（农业部公告第2292号规定以诺氟沙星为原料药的各种盐、脂及其各种制剂自2016年12月31日起停止经营、使用）。但因不同地区、不同养殖品种、相同的致病菌对同一种药物的敏感性有所不同，不同的给药方法所产生的疗效也有所不同，所以应通过检测本地区水生动物源细菌病的抗生素类药物的敏感性结果，来确定最终用药种类及剂量。

四、存在问题与建议

一是加强渔用抗生素使用的监管。开展耐药性监测的最终目标是推动水产养殖减量用药，甚至是零用药，减少药物残留超标，提升水产品质量安全水平，保障人民群众“舌尖上的安全”，因此，从管理层面来说，各地要加强渔用抗生素使用监管，一是加大日常监管力度，督促养殖生产单位落实质量安全主体责任，严格要求养殖企业做好养殖生产、用药、水产品销售等“三项记录”，严格执行休药期制度，做到养殖水产品质量可追溯、责任可追究。二是大力加强对小规模零星水产养殖户的质量安全监管，这也是质量安全的死角和盲角，存在监管不到位的问题，造成抗生素使用安全隐患，影响大众对水产品放心消费的信心。三是针对水产养殖销售用“非药品”、渔用中草药中非法添加不明化学物质（包括抗生素）等监管空白地带，加强整治，规范渔药市场，情节严重者可移交司法机关，查封并追究刑事责任。

二是深入开展水生动物源细菌耐药性监测。2015年，我国农业部启动水生动物源细菌耐药性监测工作，该项工作起步晚、基础薄，监测体系只是初具雏形，检测能力严重不足，表现为很多地区都存在着微生物检测设备不齐全、缺乏专业技术人员等问题。由于耐药性的检测对于人员和实验室的要求较高，很难将耐药性监测工作推广到基层单位，通过近两年的工作，我们发现耐药性监测工作的特点是“量大面广”，单一地区、单一养殖品种、单一病原的变化，只能反映特定区域、特定环境的药物耐药性变化，不能反映全国情况。因此建议：一是各地建立常规性的耐药性监测工作机制，将多年连续监测数据的横向和纵向分析得到耐药性变化规律，指导精准用药。二是全国分区域开展耐药性监测，在重点水产养殖省份，充分考虑各地气候特点、水域特点、养殖品种特点等因素，分区域开展监测工作，突出地域特点，使结果更能够反映我国实际情况。三是建立完善水生动物源细菌耐药性检测标准，有标准可循，各地监测工作规范统一。四是建立水生动物源细菌耐药性监测队伍，利用现有“国家水生动物防疫体系建设规划”投资建设的省级水生动物疫病监控中心以及县级水生动物防疫站，利用现有仪器设备，调动基层力量扩大耐药性监测区域和范围，扩充人员力量，培养人才队伍，建立基于水产技术推广体系的耐药性监测队伍。

三是根据耐药性监测结果使用抗生素类渔药治疗疾病。由于长期以来我国没有关于水生动物源细菌对药物感受性变化的数据，一旦水生动物发生疾病后，养殖业者在治疗疾病的过程中，缺乏正确选择和适量使用药物的基础数据，只能拿能够买到的渔药一个一个地“试验性治疗”。因此，滥用渔药现象是目前水产养殖业中非常常见的问题，长期以来的事实已经证明，依靠对水产养殖业者喊“科学用药”的口号是不能解决实际问题，只有脚踏实地从基础工作做起，才能做到科学指导用药，水产品质量安全水平才能稳步提升。从近两年水生动物源细菌耐药性监测结果来看，不同地方、不同养殖动物体内分离的致病菌，对各种抗生素类药物的敏感性存在比较大的差异，建议各地根据本地区的致病菌药物敏感性监测结果，选择和使用抗生素类药物，确定使用剂量，治疗水生动物疾病。

四是开展当前急需的新型高效替代药物和水产疫苗研究。2002年农业部第193号公告发布了《食品动物禁用的兽药及其化合物清单》，其中规定了21种禁用药，其中的硝基呋喃类、氯霉素、孔雀石绿、己烯雌酚在过去的水产养殖中普遍使用。尤其是孔雀石绿价格低廉，防治水霉病效果较好，每亩池塘的用药成本很低，因为没有合适的替代药物，个别养殖者偷用孔雀石绿等禁用药的情况时有发生。2015年，通过各地开展的耐药性监测工作，乳酸诺氟沙星、烟酸诺氟沙星对各种致病菌的治疗效果较好，但2015年9月1日发布的农业部公告（第2292号）规定以诺氟沙星为原料药的各种盐、脂及其各种制剂从2016年12月31日起禁止在养殖中使用（涉及到渔药共4个剂型）。所以，在当前水产养殖生产中，国家规定允许使用的标准渔药越来越少，需进一步加快替代渔药的研究；同时，要加快水产疫苗研发工作，提升我国水生动物疫病防控水平，争取政府补贴，开展水生动物免疫预防工作。

五是积极开展水生动物源细菌耐药性监测国际合作工作。主动参与世界卫生组织（WHO）、世界动物卫生组织（OIE）、联合国粮农组织（FAO）等相关国际组织开展的耐药性防控策略与美国临床实验室标准化协会（CLSI）、欧洲药敏试验委员会（EUCAST）标准制修订等相关工作，与其他国家和地区开展水生动物源细菌耐药性监测协作，控制耐药菌跨地区跨国界传播。加强与发达国家抗菌药物残留控制机构及重要国际组织合作，参与国际规则和标准制定，主动应对国际水产品抗菌药物残留问题突发事件。