垂体催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隐亭安全性的系统评价Δ

柳汝明，夏 玲，王思捷，黄 桦，周 琼，姚 勤，郑巧玲，张 峻#

(1.昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南 昆明 650032； 2.昆明医科大学药学院，云南 昆明 650000)

垂体催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隐亭安全性的系统评价Δ

柳汝明1*，夏 玲2，王思捷2，黄 桦1，周 琼1，姚 勤1，郑巧玲1，张 峻1#

(1.昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南 昆明 650032； 2.昆明医科大学药学院，云南 昆明 650000)

目的：系统评价垂体催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隐亭的安全性。方法：计算机检索PubMed、Cochrane library、中国期刊网全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库、CBM数据库等，按照纳入与排除标准筛选垂体催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隐亭的队列研究和病例对照研究，采用纽卡斯-渥太华量表评价纳入研究的质量，并采用Rev Man 5.3软件进行文献荟萃(Meta)分析。结果：共纳入5篇队列研究，合计528例患者。Meta分析结果显示，溴隐亭暴露组患者流产发生率显著低于非暴露组，差异有统计学意义(P<0.05)；而在早产、新生儿低体质量及畸形的发生率方面，两组的差异均无统计学意义(P>0.05)。结论：垂体催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隐亭不会增加早产、新生儿低体质量及畸形等不良结局，并可减少流产的发生风险。

垂体催乳素腺瘤； 溴隐亭； 妊娠期； 安全性； Meta分析

垂体催乳素腺瘤是最常见的功能性垂体腺瘤，其患者数约占成人垂体功能性腺瘤患者数的40%～45%，以20～50岁女性患者多见；多巴胺激动剂为其主要治疗药物，其中溴隐亭为我国推荐的首选药物[1]。溴隐亭是半合成的多肽类麦角生物碱，能持久刺激多巴胺受体，抑制催乳素的合成及分泌，在治疗女性垂体催乳素腺瘤中得到了广泛应用。然而，对于妊娠期患者能否服用溴隐亭，目前仍存在争议。国外有研究结果表明，妊娠初期服用溴隐亭并不会增加流产、早产、畸胎、异位妊娠及多胞胎的风险[2-3]。而另有大规模药物流行病学研究结果表明，在妊娠期间使用溴隐亭可能会增加早产及流产的风险[4]。国内的回顾性研究结果表明，垂体瘤患者在妊娠期服用溴隐亭是安全有效的，不增加妊娠期并发症及新生儿风险[5-7]。为进一步探讨妊娠期服用溴隐亭的安全性，现采用循证医学的方法对已发表的研究进行文献荟萃(Meta)分析，以期为临床用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：队列研究和病例对照研究。文种限中、英文。

1.1.2 研究对象：确诊为垂体催乳素腺瘤的妊娠期患者，不限定种族、年龄。

1.1.3 暴露因素：是否服用溴隐亭，不限定溴隐亭给药剂量、给药次数和疗程。

1.1.4 结局指标：包括不良妊娠结局和新生儿结局，主要为早产、流产、先兆子痫、死胎或新生儿死亡、新生儿畸形和低体质量(<2 500 g)等。

1.1.5 排除标准：重复发表或资料雷同的研究；设计方法不准确、可靠性低、质量较差的文献；仅发表了摘要未能获得全文的文献；采用图像报道结果，无法获得具体数据的文献。

1.2 检索策略

根据纳入与排除标准，制订详细的检索策略，检索以下数据库：中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(WanFang)、Cochrane library、PubMed database。检索的时间均为自建库至2016年9月。中文检索词包括“溴隐亭”“妊娠”“高催乳素血症”“催乳素瘤”；英文检索词包括“bromocriptine”“gestation”“pregnancy”“hyperprolactinemia”。对纳入文献的参考文献及相关期刊进行手工检索。

1.3 资料提取及质量评价

由2位评价员按照纳入、排除标准独立筛选文献，然后采用表格提取资料。提取资料内容包括作者信息、研究时间、地点、队列的大小等。如意见不统一，则进行讨论并征求第三方意见以达成一致。参考纽卡斯-渥太华量表(Newcastle-Ottawa quality scale，NOS)[8]评价纳入文献质量，评价内容包括研究对象的选择、可比性、暴露评价和结局评价，评分范围1～9分。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.3软件进行统计分析。采用χ2检验判断各研究间的异质性，如各研究间无统计学异质性(P>0.1)，则采用固定效应模型进行Meta分析。如各研究间存在统计学异质性(P≤0.1)，则先分析异质性来源，若无明显临床异质性且无法找到确定的统计学异质性来源时，可采用随机效应模型进行Meta分析[9]；若存在明显的临床或方法学异质性或提供的数据不全，不能进行Meta分析时，则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果

初检出文献1 078篇，阅读文题及摘要后排除不符合纳入标准和重复发表文献，进一步查阅全文、复筛，最终纳入5篇文献[10-14]进行分析。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Document selection process and results

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价

本研究共纳入5篇文献[10-14]，研究人群均为妊娠期患者。根据是否接受溴隐亭治疗分为暴露组和非暴露组，其中暴露组患者260例，非暴露组患者268例，均来自中国。根据NOS量表对每篇文献进行方法学质量评价，结果显示，纳入文献的得分为4～6分，见表1。

表1 纳入文献的基本特征及质量评分Tab 1 General characteristics of included literatures and quality score

2.3 Meta分析结果

2.3.1 妊娠结局：3篇文献[10，12，14]报道了早产、4篇文献[10-13]报道了流产等2个妊娠结局。各研究结果间无统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，暴露组患者早产发生率与非暴露组的差异无统计学意义(Z=0.07，P=0.95)；暴露组患者流产发生率远低于非暴露组，差异有统计学意义(Z=5.13，P<0.000 01)，见图2。

2.3.2 新生儿结局：4篇文献[10-12，14]报道了新生儿畸形、1篇文献[12]报道了新生儿低体质量等2个新生儿结局。各研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，2组新生儿畸形发生率(Z=0.62，P=0.53)、低体质量儿发生率(Z=0.30，P=0.77)的差异均无统计学意义，见图3。

3 讨论

垂体泌乳素腺瘤的治疗方法主要有药物治疗、手术治疗及放射治疗。由于药物能使绝大多数患者的催乳素水平恢复正常、肿瘤体积显著缩小，且适用于各种大小的肿瘤，因此，国内共识和国外研究均推荐药物治疗作为首选[1，15]，主要药物有溴隐亭和卡麦角林。溴隐亭已被证实安全、有效、经济，且国内大部分医疗机构可以提供，因此，其为国内推荐治疗垂体催乳素腺瘤的首选药物[1]。虽然溴隐亭用于治疗16岁及以上垂体催乳素瘤患者的安全性及有效性已得到证实，但受伦理学限制，垂体催乳素腺瘤患者妊娠期使用溴隐亭的安全性数据仍较为有限[16]。

图2 两组患者不良妊娠结局比较的Meta分析森林图Fig 2 Comparison of Meta-analysis forest plot of adverse pregnancy outcomes between two groups

图3 两组不良新生儿结局比较的Meta分析森林图Fig 3 Comparison of Meta-analysis forest plot of adverse fetal outcomes between two groups

本研究采用循证医学的方法，全面检索国内外符合主题的研究，最终纳入5篇队列研究进行分析，均来自中国。国外虽然也使用溴隐亭治疗，但未检索到相关队列研究或病例对照研究，因此未纳入本研究。根据NOS评价标准对纳入文献的方法学进行质量评价后发现，目前针对垂体泌乳素腺瘤妊娠期服用溴隐亭的文献质量一般，5篇文献的得分为4～6分(评分范围1～9分)。其中，茹意凤等[10]和付丽萍[14]的研究得分较低，仅为4分。该2篇文献对于暴露因素的确定方法以及研究要观察的结局指标均未进行描述，且结果发生后，均未进行随访。对于组间可比性，茹意凤等[10]的研究中控制了溴隐亭的厂家及生产批号等一部分混杂因素，但对于患者年龄并未进行控制。付丽萍[14]的研究中控制了患者年龄混杂因素，但对于其他重要混杂因素未进行描述。Meta分析结果显示，垂体催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隐亭，可降低流产发生风险；同时，未增加早产、新生儿畸形及低体质量儿的发生风险。

总之，基于现有研究，垂体催乳素腺瘤患者妊娠期服用溴隐亭较为安全；然而，此结论受原始文献方法学质量限制，仍存在一定的局限性，需设计更为严谨的研究对上述结论加以论证。

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Meta-analysis on Safety of Bromocriptine in Pregnancy Patients with Pituitary Prolactin AdenomaΔ

LIU Ruming1, XIA Ling2, WANG Sijie2, HUANG Hua1, ZHOU Qiong1, YAO Qin1, ZHENG Qiaoling1, ZHANG Jun1

(1.Dept.of Clinical Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Kunming 650032, China; 2.College of Pharmacy，Kunming Medical University,Yunnan Kungming650000, China)

OBJECTIVE：To systematically evaluate the safety of bromocriptine in pregnancy patients with pituitary prolactin adenoma. METHODS: PubMed, Cochrane library, CNKI, WanFang, VIP, CBM database were retrieved by computers to collect the cohort study and case-control study of pregnancy patients with pituitary prolactin adenoma according to the research criteria. Newcastle-Ottawa scale was adopted to evaluate the quality of included literatures, and Meta-analysis was conducted by Rev Man 5.3. RESULTS: Totally 5 case-control studies were involved, including 528 patients. According to Meta-analysis, the incidence of abortion in bromocriptine exposed group was significantly lower than that of unexposed group, with statistical significant difference(P<0.05). In terms of weight of newborns and fetal malformation, there was no statistical significance between two groups(P>0.05). CONCLUSIONS: Bromocriptine in pregnancy patients with pituitary prolactin adenoma will not increase adverse fetal outcomes aspremature birth, low weight of newborns and fetal malformation, and can reduce the risk of abortion.

Pituitary prolactinoma; Bromocriptine; Pregnancy; Safety; Meta-analysis

国家自然科学基金(No.81360108、No.81560252)；云南省医疗卫生单位内设研究机构科研项目(No.2016NS070)；2017年昆明医科大学校级大学生创新实验项目；云南省高层次卫生计生技术人才培养专项经费资助(No.L-201614)；云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项(No.2014FB028)；云南省应用基础研究面上项目(No.2014FB192)

R984

A

1672-2124(2017)04-0442-04

2017-02-20)

*主管药师，硕士研究生。研究方向：循证药学。E-mail：627174391@qq.com

#通信作者：主任药师，硕士研究生。研究方向：临床药学。E-mail：zhangjunyang@126.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.004