胺碘酮联合螺内酯在持续性心房颤动转复后维持窦性心律中的作用

段文涛 史 东 王新夺 张朝霞 张 峰

(泰达国际心血管病医院内四科，天津 300450)

胺碘酮联合螺内酯在持续性心房颤动转复后维持窦性心律中的作用

段文涛 史 东 王新夺 张朝霞 张 峰

(泰达国际心血管病医院内四科，天津 300450)

目的 探究胺碘酮联合螺内酯对持续性心房颤动转复后维持窦性心律的作用。方法 持续性心房颤动患者80例，随机分为观察组与对照组各40例。对照组单纯使用胺碘酮治疗，观察组在对照组的基础上联合使用螺内酯，随访12个月，记录患者治疗前后心房内径、血压，根据是否复发等判断用药效果，比较两组治疗后1、6、12个月窦性心律维持率。结果 随访12个月后观察组总有效率显著高于对照组(P<0.05)。两组治疗前左房内径、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后左房内径、SBP、DBP均有所降低，且观察组低于对照组(P<0.05)。治疗6、12个月后观察组窦性心律维持率显著高于对照组(P<0.05)。所有患者在治疗过程中未出现不良反应。结论 胺碘酮联合螺内酯可有效维持持续性房颤转复后的窦性心律，疗效突出，安全性较好。

胺碘酮；螺内酯；持续性房颤；窦性心律

持续性房颤对心脏病患者危害较大，不仅降低心功能还会诱发心力衰竭，增加动脉血栓的发生率〔1〕。临床多采用药物或电疗恢复患者窦性心律，但复律后患者极易再次复发。针对房颤后窦性心律的维持是目前临床治疗的主要问题之一〔2〕。胺碘酮是目前公认的维持窦性心律药物，但临床治疗发现单用此药物仍有较高的复发率。螺内酯为醛固醇受体拮抗剂，醛固醇具有加速器官纤维化尤其是心肌细胞纤维化的作用，而螺内酯与醛固酮的结构相似，可与醛固酮受体相结合，阻止醛固酮受体复合物生成，有学者建议将螺内酯应用到临床治疗中〔3〕，但目前有关这方面的研究较少。本文旨在探讨在单纯使用胺碘酮的基础上联合应用螺内酯对持续性心房颤动转复后维持窦性心律的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取泰达国际心血管疾医院2015年1月至2016年1月收治的持续性心房颤动患者80例。诊断标准依据美国纽约心脏病学会(NYHA)1928年标准〔4〕。入选标准：房颤发作时合并胸闷、心悸者；持续性房颤2～6个月；左心房直径<45 mm。排除甲状腺功能亢进、心力衰竭、风湿性心脏瓣膜病、电解质紊乱、胺碘酮过敏者。随机分为观察组与对照组，观察组40例，男21例，女19例，年龄49～64岁，平均(56.24±3.32)岁，病程1～9年，平均(5.21±3.23)年；对照组40例，男20例，女20例，年龄48～63岁，平均(55.18±3.41)岁，病程1～10年，平均(5.77±3.01)年。两组基本资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。此次试验经患者及其家属同意并签署自愿同意书。

1.2 方法 所有患者均在药物或电疗恢复窦性心律后使用药物维持。对照组单纯使用胺碘酮(杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司，国药准字H19993254)治疗，口服，0.2 g/次，3次/d，1 w后2次/d，第3周开始1次/d，2～3个月后根据病情减少用药次数，减少2～3次后开始按最后用药频率长期用药；观察组在对照组的基础上使用螺内酯(杭州民生药业集团有限公司，国药准字33020070)进行窦性心律的维持，口服，40 mg/次，1次/d。所有患者均进行常规治疗，在药物维持期间如出现胸闷气短等副反应时立即停止用药，每月检查患者血钾，采用心电图检测患者的心功能,心脏彩超仪(Philips5500)检测左房内径，采用标准的水银柱血压计测定其右前臂的收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。记录患者房颤次数，患者出院后对其进行为期12个月的随访。

1.3 疗效评判标准 根据患者临床表现，将治疗效果分为3个等级〔5〕。显效:随访期间患者未出现房颤；有效：随访12个月之内，患者的病情偶有复发，但经过治疗后病情再未复发；无效：随访期间患者房颤经常复发。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS19.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1 两组治疗效果比较 12个月后对照组总有效率(52.50%，其中显效13例，有效8例，无效19例)显著低于观察组(85.00%，其中显效32例，有效2例，无效6例)(P<0.05)。

2.2 两组治疗后左房内径、血压变化情况比较 两组治疗前左房内径、SBP、DBP比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后均有所降低且观察组低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后临床体征比较±s,n=40)

与对照组比较：1)P<0.05；与治疗前比较：2)P<0.05

2.3 两组治疗后1、6、12个月窦性心律维持率比较 治疗1个月观察组与对照组窦性心律维持率〔38例(95.00%)、36例(90.00%)〕差异无统计学意义(P>0.05)，治疗6、12个月观察组〔32例(80.00%)、34例(85.00%)〕高于对照组〔22例(55.00%)、21例(52.50%)，χ2=5.698，6.765；P=0.017，0.009〕。

2.4 不良反应 所有患者血钾浓度在用药后4个月内略有上升，但未出现高血钾患者，所有患者均未出现胸闷、心悸、神经系统病变、尖端扭转型室性心动过速等不良反应。

3 讨 论

房颤发作的显著特征是左心房有效不应期缩短，同时出现左心房直径增大，在此基础上心脏会发生电重构与结构重构，心脏出现重构后会导致折返子波的形成。研究表明，心房越大，折返子波越多，当折返子波≥5个时，极易发生房颤，具体症状多为细颤〔6〕。近几年深入研究发现，在心脏重构变化中结构重构的影响要远高于电重构,而目前临床用药Ⅲ类抗心律失常药多为控制电重构〔7〕，针对结构重构的药物研究不多。结构重构中最突出的特征是心房间质纤维化,Ito等〔8〕研究发现，醛固酮会促进器官纤维化的进程，可能与心房间质纤维化的变化机制有关。醛固醇对其作用机制主要有激发心血管周围的炎症反应，使血管出现氧化应激反应，促进纤维化形成〔9〕；作用于血管紧张素Ⅱ，导致血压上升〔10〕；作用于通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和盐皮质激素受体，促进心肌细胞结缔组织生长因子(CTGF)的表达，从而加速心肌纤维化的形成；还可调节心肌细胞成纤维细胞内皮素受体的表达水平，促进其分泌；醛固酮可通过JAK2通路上调酪氨酸激酶的表达水平，酪氨酸激酶的配体(如EGF)可在心肌细胞外与受体引发构象变化。

Cadrin-Tourigny等〔11〕研究证明，胺碘酮作为Ⅲ类抗心律失常药可有效抑制电重构，延长有效不应期并控制病灶扩张，清除折返子波。Ullal等〔12〕研究，螺内酯为醛固酮受体拮抗剂，参与醛固酮反应通路，在血管紧张素Ⅱ通路的反应上具有拮抗作用，同时螺内酯还能减弱胞外基质蛋白的表达水平和抑制血管紧张素Ⅱ特定tRNA的表达。Zhang等〔13〕研究表明，螺内酯还对左心室的结构重构有很好的改善作用，临床使用螺内酯的患者其左心室直径均有所降低。本试验结果提示在维持房颤转复后的窦性心率上，不仅要根据电重构治疗用药，还要考虑到结构重构的抑制与改善，螺内酯联合胺碘酮临床疗效较为突出，时间越长疗效越突出。另外本研究证明螺内酯联合胺碘酮可有效改善左心室的结构重构，并促进心功能恢复，与以往研究结果一致〔14〕。胺碘酮治疗房颤的作用机制：(1)避免窦房结发生自律效应，增强药物刺激时的应激反应；(2)非竞争性，对α和β肾上腺产生竞争抑制作用；(3)减慢窦房、房内和结区的传导作用(心律快时表现更明显)；(4)不改变室内的传导作用；(5)可延长不应期，对心房、结区以及心室具有兴奋作用；(6)减慢房室旁路的传导并延长其不应期。螺内酯治疗房颤的作用机制：(1)醛固酮竞争拮抗剂，在心肌细胞处与醛固酮竞争抑制MAPK和盐皮质激素受体生成，从而抑制CTGF的表达，减缓心肌纤维化的形成；(2)调节心肌细胞成纤维细胞内皮素受体的表达水平，抑制其分泌；(3)与醛固酮在JAK2通路上形成竞争关系，降低氨酸激酶的表达水平，酪氨酸激酶的配体(如EGF)可在心肌细胞外与受体引发构象变化，从而阻止心脏出现结构重组。本次试验未出现不良反应，所有患者血钾浓度在用药后4个月内略有上升但未出现高血钾患者，分析原因:一是在选择患者时剔除了对药物过敏者;二是此次研究例数较少，不易遇到特例情况。

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2 Andreev DA,Gappoeva ZK,Sychev DA,etal.Bleeding in the appointmentof dabigatran in the patients with renal insufficiency caused by coadministrationof spironolactone and ACE inhibitors〔J〕.Kardiologiia,2013;53(3):94-6.

3 朱传贵,陈 坚,伍 君,等.胺碘酮对急诊老年快速心房颤动患者的疗效观察〔J〕.现代生物医学进展,2013;13(13):2557-61.

4 Vogler J,Willems S,Steven D.Reply:persistent atrial fibrillation:time to stop comparing apples with oranges:atrial fibrillation:beyond the pulmonary veins〔J〕.J Am Coll Cardiol,2016;67(22):2701-2.

5 Simopoulos V,Tagarakis G,Hatziefthimiou A,etal.Effectiveness of aldosterone antagonistsfor preventing atrial fibrillation after cardiac surgery in patients withsystolic heart failure:a retrospective study〔J〕.Clin Res Cardiol,2015;104(1):31-7.

6 Providencia R,Lambiase PD.Persistent atrial fibrillation:time to stop comparing apples with oranges〔J〕.J Am Coll Cardiol,2016;67(22):2699-700.

7 潘冬伟,李扬春.普罗帕酮与索他洛尔转复持续性房颤的疗效比较〔J〕.实用药物与临床,2014;17(4):487-9.

8 Ito Y,Yamasaki H,Naruse Y,etal.Effect of eplerenone on maintenance of sinus rhythm after catheter ablation inpatients with long-standing persistent atrial fibrillation〔J〕.Am J Cardiol,2013;11(7):1012-8.

9 连晓峰,张彩凤,许志强,等.持续性房颤患者睡眠呼吸暂停综合征严重程度与大内皮素及氮末端脑钠肽原水平的相关性〔J〕.实用医学杂志,2014;30(4):599-601.

10 Mohanty S,Di Biase L,Mohanty P,etal.Effect of periprocedural amiodarone on procedure outcome in patients with longstanding persistent atrial fibrillation undergoing extended pulmonary vein antrumisolation:results from a randomized study(SPECULATE)〔J〕.Heart Rhythm,2015;12(3):477-83.

11 Cadrin-Tourigny J,Wyse DG,Roy D,etal.Efficacy of amiodarone in patients with atrial fibrillation with and without left ventricular dysfunction:a pooled analysis of AFFIRM and AF-CHF trials〔J〕.J Cardiovasc Electrophysiol,2014;25(12):1306-13.

12 Ullal AJ,Than CT,Fan J,etal.Amiodarone and risk of death in contemporary patients with atrial fibrillation:findings from the retrospective evaluation and assessment of therapies in AF study〔J〕.Am Heart J,2015;170(5):1033-41.

13 Zhang SH,Wang J,Jin TR,etal.The role of spironolactone in the metabolism of serum type Ⅰ collagen in elderly patients with atrial fibrillation〔J〕.Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014;18(19):2903-7.

14 Beckerman Z,Azran A,Cohen O,etal.A novel amiodarone-eluting biological glue for reducing postoperative atrial fibrillation:first animal trial〔J〕.J Cardiovasc Pharmacol Ther,2014;19(5):481-91.

〔2016-12-16修回〕

(编辑 滕欣航)

张 峰(1969-)，男，博士，主任医师，主要从事冠心病、心律失常的基础研究及临床诊治研究。

段文涛(1983-)，男，硕士，主治医师，主要从事冠心病、心房颤动的基础及临床研究。

R54

A

1005-9202(2017)08-1924-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.044