心脏收缩力调节对慢性心力衰竭兔心肌重构的影响

张飞飞，党懿，齐晓勇，李英肖，刘惠良，袁华兵，李榕，邢圆圆，刘阳，李莎

基础与实验研究

心脏收缩力调节对慢性心力衰竭兔心肌重构的影响

张飞飞，党懿，齐晓勇，李英肖，刘惠良，袁华兵，李榕，邢圆圆，刘阳，李莎

目的：观察心脏收缩力调节（CCM）对慢性心力衰竭（心衰）兔心肌重构的影响并探讨其可能机制。

方法：选取新西兰大白兔30只，分为假手术组、心衰组、心衰+CCM组，各组均n=10。假手术组仅开胸，未行升主动脉套扎。心衰组、心衰+CCM组通过升主动脉根部套扎法建立兔慢性心衰模型，心衰+CCM组模型制作成功后给予4周的CCM治疗。分别于实验第12周末和(或)第16周末对各组实验动物,采用超声心动图检测心脏功能，Masson染色评价心肌组织纤维化及病理形态改变，采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆B型利钠肽（BNP）水平，蛋白免疫印迹（Western blot）法检测心肌组织I型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、基质金属蛋白酶（MMP）2、MMP9、MMP抑制因子（TIMP）1、半乳糖凝集素3蛋白表达水平。

结果：（1）超声心动图结果：实验第12周末与假手术组相比，心衰组、心衰+CCM组左心室收缩末内径（LVESD）、左心室舒张末内径（LVEDD）明显扩大，左心室缩短率（LVFS）和左心室射血分数（LVEF）明显下降（P＜0.05）；实验第16周末，与心衰组相比，心衰+CCM组的LVESD、LVEDD、LVEF、LVFS指标明显改善（P＜0.05）。（2）病理学改变：Masson染色示与假手术组相比心衰组心肌组织胶原纤维含量明显增加（P＜0.05），CCM可部分减轻心衰心肌组织的胶原纤维沉积（P＜0.05）。（3）实验第12周末，与假手术组相比,心衰组、心衰+CCM组血浆BNP水平明显升高（P＜0.05）。实验第16周末，与心衰组相比，心衰+CCM组的血浆BNP水平下降，但仍高于假手术组（P＜0.05）。（4）Western blot法检测结果：心衰组心肌组织中I型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3的蛋白表达水平明显高于假手术组（P＜0.05），心衰+CCM组心肌组织中I型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3的蛋白表达水平较心衰组明显下降（P＜0.05），但仍高于假手术组（P＜0.05）。

结论：心脏收缩力调节可以改善慢性心衰兔心功能及心肌重构，其机制可能与下调心衰心肌组织中I型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3蛋白的表达有关。

心肌收缩；心力衰竭；心室重构

慢性心力衰竭（心衰）是各种心脏结构或功能性疾病导致的心脏收缩和（或）舒张功能障碍的一组临床综合征，为大多数心血管疾病的终末阶段。心肌重构是心肌压力或容量负荷增加时出现的适应性反应，包括心肌细胞肥大变性、心肌间质纤维化，病理性的心肌重构是各种心脏疾病发展为心衰的关键环节[1,2]。

心脏收缩力调节（CCM）是通过在心肌绝对不应期内给予高强度电刺激来改善心脏的收缩功能。国内外基础及临床研究表明，CCM能够改善心衰心肌组织钙离子转运、调节心肌收缩相关基因及蛋白表达，从而提升心脏功能，缓解心衰患者临床症状，提高运动耐量[3-5]。此外尚有研究通过监测CCM治疗前后超声心动图及血流动力学参数的改变，指出CCM能够部分改善心室重构[6,7]。

本研究旨在通过升主动脉套扎法建立兔心衰动物模型并给予CCM治疗，通过观察其对超声心动图、心肌组织病理及Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、基质金属蛋白酶（MMP）2、MMP9、MMP抑制因子（TIMP）1、半乳糖凝集素3蛋白表达的影响，探讨CCM对心肌重构的影响及其机制。

1 材料与方法

实验动物：6月龄新西兰大白兔30只，体重2.5～3.5 kg，雌雄不拘（河北医科大学动物实验中心提供）。分笼饲养，室温（22±2）℃，湿度40%～70%，避免噪音。

主要试剂和仪器：戊巴比妥钠，生理盐水，青霉素钠，液氮，4%多聚甲醛，I型胶原蛋白抗体、Ⅲ型胶原蛋白抗体、MMP2抗体、MMP9抗体、TIMP1抗体、半乳糖凝集素3抗体、SDS-PAGE凝胶配置试剂盒均购自河北博海生物工程开发有限公司。二抗为生物素标记山羊抗兔IgG购自北京中杉金桥生物技术有限公司。EPS320心脏电生理刺激仪（美国MICROPACE公司），IU22彩色超声诊断仪（荷兰Philips公司，探头为S4-2 Mhz），光学显微镜（BX53，日本Olympus公司）等。

实验分组及心衰模型建立：实验动物术前随机分为三组：假手术组，心衰组、心衰+CCM组，各组均n=10。假手术组仅开胸，未行升主动脉套扎。心衰组、心衰+CCM组采用升主动脉套扎法使心脏后负荷增加，建立心衰动物模型。3%戊巴比妥钠溶液以1 ml/kg经耳缘静脉麻醉后，于胸骨左缘2～4肋间区，打开胸腔，暴露心脏，于升主动脉根部远端1.0 cm处游离升主动脉根部约4～5 mm，测量主动脉周长，使环扎缩窄后周长为原周长的60%。心衰+CCM组实验动物术中将小儿用临时起搏电极弯针端缝合于心外膜左心室前壁，保持裸露导线与心肌组织接触，且与胸壁组织绝缘，直针端通过皮下穿刺固定与颈部，留待以后CCM电刺激。术后常规给予青霉素肌肉注射，预防感染，连续3天。依据临床表现及超声心电图综合判断心衰模型是否成功建立。术后12周出现心衰相关症状，包括食欲下降、精神差、呼吸急促等，同时行超声心动图测定左心室射血分数（LVEF），以LVEF≤40%视为模型成功建立[8,9]。

CCM刺激：心衰+CCM组实验动物暴露颈部电极直针端，于窦性心律下，通过体表心电图的R波触发刺激仪发放CCM刺激（2 ms，7V，R波感知后延迟30 ms发放），每天刺激6 h，连续刺激4周。假手术组、心衰组实验动物不给予CCM刺激。

超声心动图检测：分别于实验第12周末和第16周末对各组实验动物行彩色超声心动图检查，于二维超声引导下取左心室长轴切面，在M-型图像上，采用Teichholz法测定左心室收缩末内径（LVESD）、左心室舒张末内径（LVEDD）、左心室缩短率（LVFS）和左心室射血分数（LVEF）。以上各测量值均取连续3次测量的平均值。

组织学检查：实验第16周末完成超声心动图测定后，处死实验动物，取出心肌组织于4%多聚甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，生物切片机切取5 μm厚组织切片，行Masson染色，于光镜下观察心肌组织纤维化及病理形态改变。应用Image Pluse 5.1计算机软件分析检测心肌组织胶原容积分数（CVF），CVF为心肌纤维化面积与心肌总面积比值。

采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆B型利钠肽（BNP）水平：于实验第12周末和第16周末用EDTA管经耳缘静脉取血约5 ml，以2 664 g离心力离心15 min，分离的血浆置于小安培内，标记后存-80℃冰箱待测。设标准孔和待测样本孔，每孔各加入标准品或待测样品100 µl，将反应板充分混匀后置37℃温育120 min。充分洗涤反应板4～6次，弃去液体甩干，每孔中加入第一抗体工作液100 μl。混匀后置37℃温育60 min，再次洗涤反应板，弃去液体甩干，每孔加酶标抗体工作液100 µl。将反应板置37℃温育30 min，再次洗涤反应板，弃去液体甩干，每孔加入底物工作液100 µl，置37℃避光显色，每孔加入100 µl终止液混匀，用酶标仪在450 nm处测吸光值。绘制标准曲线，计算样本浓度。

蛋白免疫印迹（Western blot）法检测心肌组织中I型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、半乳糖凝集素3、MMP2、MMP9、TIMP1蛋白表达水平：实验第16周末处死实验动物后取心肌组织于标本100 mg,剪碎、离心，用BCA法测定蛋白浓度[10]，经非连续梯度SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离蛋白，将凝胶上的蛋白转移至硝酸纤维膜上置于封闭液中，室温温育1 h，再加入一抗，Ⅰ型胶原蛋白抗体、Ⅲ型胶原蛋白抗体、MMP2抗体、MMP9抗体、TIMP1抗体、半乳糖凝集素3抗体，4℃冰箱摇床上过夜，应用洗液漂洗，再加入二抗，室温摇床上培育1 h，然后用洗液漂洗。最后将显色剂加入硝酸纤维膜上，1 min后放入暗室曝光。经软件分析。

统计学方法：运用SPSS16.0统计软件分析。计量数据均采用均值±标准差（）表示，组间均数比较采用方差分析及SNK-q检验。P＜0.05即认为差异有统计学意义。

2 结果

假手术组中10只动物术后全部存活；心衰组及心衰+CCM刺激组中各有1只实验动物因术中大出血死亡。最终有28只实验动物数据纳入统计分析。

超声心动图结果（表1）：实验第12周末，与假手术组相比，心衰组、心衰+CCM组LVESD，LVEDD扩大，LVEF，LVFS明显下降（P＜0.05）；实验第16周末，与心衰组比，心衰+CCM组的LVESD、LVEDD、LVEF、LVFS指 标明显改 善（P＜0.05）。

表1 各组兔超声心动图检测结果（

表1 各组兔超声心动图检测结果（

注：LVESD：左心室收缩末内径；LVEDD：左心室舒张末内径；LVFS：左心室缩短率；LVEF：左心室射血分数；CCM：心脏收缩力调节。与假手术组比*P＜0.05；与心衰组比△P＜0.05

项目 假手术组 (n=10) 心衰组 (n=9) 心衰+CCM组 (n=9) LVESD (mm)实验第12周末 9.37±0.35 11.67±0.52* 11.43±0.50*实验第16周末 9.38±0.39 11.73±0.44* 10.02±0.28*△LVEDD (mm)实验第12周末 11.19±0.55 14.27±0.78* 14.05±0.76*实验第16周末 11.27±0.44 14.23±0.43* 13.13±0.22*△LVEF (%)实验第12周末 68.26±5.03 37.23±1.98* 37.22±1.71*实验第16周末 68.56±4.31 36.44±1.94* 49.22±2.95*△LVFS (%)实验第12周末 34.86±3.97 18.69±1.91* 18.74±1.64*实验第16周末 34.76±3.24 18.61±1.16* 24.52±1.97*△

病理检测结果（图1）： Masson染色示胶原纤维呈绿色，肌纤维和纤维素呈红色。与假手术组相比，心衰组心肌组织胶原纤维含量明显增加[（45.56±3.50）% vs （23.60±3.78）%, P＜0.05]；与心衰组相比，心衰+CCM组心肌组织的胶原纤维沉积明显下降[（23.60±3.78）% vs（35.44±2.56）%, P＜0.05]。

BNP检测结果（表2）:实验第12周末，与假手术组相比，心衰组、心衰+CCM组血浆BNP水平明显升高（P＜0.05）；实验第16周末，与心衰组相比，心衰+CCM组的血浆BNP水平下降，但仍高于假手术组（P＜0.05）。

图1 各组兔心肌组织Masson染色结果（×200）

表2 各组兔血浆BNP检测结果(ng/ml，

表2 各组兔血浆BNP检测结果(ng/ml，

注：CCM：心脏收缩力调节；BNP：B型利钠肽。与假手术组比*P＜0.05；与心衰组比△P＜0.05

项目 假手术组 (n=10) 心衰组 (n=9) 心衰+CCM组 (n=9)实验第12周末 29.32±3.03 61.55±5.82* 64.29±5.16*△实验第16周末 28.83±2.90 61.69±5.51* 50.16±3.44*△

各组兔心肌组织中蛋白表达的Western blot结果（图2、表3）：心衰组心肌组织中Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3的蛋白表达水平明显高于假手术组（P＜0.05），心衰+CCM组心肌组织中Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、MMP2、MMP9、TIMP1、半乳糖凝集素3的蛋白表达水平较心衰组明显下降（P＜0.05），但仍高于假手术组（P＜0.05）。

图2 各组兔心肌组织中蛋白表达的蛋白免疫印迹结果

表3 各组兔心肌组织中蛋白表达的蛋白免疫印迹结果比较（

表3 各组兔心肌组织中蛋白表达的蛋白免疫印迹结果比较（

注：CCM：心脏收缩力调节；MMP：基质金属蛋白酶；TIMP：MMP抑制因子。与假手术组比*P＜0.05；与心衰组比△P＜0.05

项目 假手术组 (n=10) 心衰组 (n=9) 心衰+CCM组 (n=9)Ⅰ型胶原蛋白 0.23±0.02 0.70±0.04* 0.45±0.06*△Ⅲ型胶原蛋白 0.25±0.02 0.67±0.03* 0.45±0.06*△MMP2 0.30±0.08 0.72±0.04* 0.46±0.03*△MMP9 0.19±0.04 0.53±0.05* 0.38±0.05*△TIMP1 0.26±0.03 0.69±0.05* 0.39±0.05*△半乳糖凝集素3 0.10±0.03 0.45±0.05* 0.24±0.02*△

3 讨论

本研究采用升主动脉套扎法成功建立慢性心衰兔模型，观察其心肌重构的改变，并进一步探讨CCM改善心肌重构的可能机制。升主动脉套扎建立心衰，是心功能由代偿发展至失代偿阶段的病理生理过程。病程早期出现代偿性心肌细胞肥大、氧耗量增加，之后出现心肌组织缺血、缺氧，心肌细胞变性、间质中胶原沉积，最终导致心腔扩大、室壁顺应性下降、心肌收缩力下降。本研究中，第12周末超声心动图示心衰组和心衰+CCM组实验动物较假手术组LVEF、LVFS明显下降，其血浆BNP水平亦显著升高，此外心衰组、心衰+CCM组实验动物表现不同程度的心衰症状如食欲减退、精神差、呼吸急促、脱毛等。心衰+CCM组经连续给予4周的CCM治疗后，其各项超声指标、血浆BNP及心衰症状明显改善。这与既往的研究结果类似，CCM增强心肌收缩力、改善心功能及心衰症状的可能机制是其促进受磷蛋白磷酸化，增强SERCA2的活性，改善心衰心肌细胞钙离子紊乱[8,11]。此外本研究发现CCM能够改善心衰兔LVESD、LVEDD，组织病理学研究发现CCM可改善心衰心肌组织胶原纤维的排列、减轻心肌细胞变性、减少胶原纤维沉积，改善心肌重构。这与既往Morita等[12]进行的有关CCM对冠状动脉微栓塞建立慢性心衰犬动物模型的实验研究结果相一致。其机制可能与CCM改善心衰心肌组织细胞骨架蛋白的表达，维持心肌细胞的完整性[13]；CCM改善心衰的整体血流动力学改变，从而改善心衰心肌组织基因的表达、蛋白功能[14]。

心肌重构是心衰发生发展的根本原因，病理性的心肌重构主要表现心肌细胞变性及心肌间质纤维化，心肌间质纤维化可限制心肌活动，增加心肌僵硬度，降低室壁顺应性，影响心肌的收缩及舒张功能[15,16]。心肌胶原纤维蛋白为细胞外基质的主要结构蛋白是心肌纤维化的物质基础。心肌胶原纤维主要由Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原是构成，Ⅰ型胶原具备良好的坚韧性，决定着心肌的僵硬度，Ⅲ型胶原伸展性佳，决定着心肌的弹性。胶原纤维的沉积、分布异常及排列改变，导致心肌纤维化的发生[17,18]。本实验第16周末，心衰组心肌组织Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白表达较假手术组明显增加，CCM可降低心衰心肌组织中Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白表达，提示CCM减轻心肌胶原纤维沉积可能是CCM改善LVESD、LVEDD、LVEF、LVFS及心肌组织病理学改变的机制之一。

MMPs是一组特异降解细胞外基质成分的蛋白水解酶，TIMPs是MMPs的内源性特异抑制剂。MMPs/TIMPs的失衡在心肌重构中发挥重要作用[19,20]。基础研究表明MMP2、MMP9及其特异性抑制因子TIMP 1在心衰心肌重构中发作重要作用。心衰心肌组织中MMP2、MMP9的表达及活性增加，且MMPs/TIMPs比例失衡，从而导致正常心肌胶原纤维的降解，使胶原网络重构，诱发心室扩张[21,22]。本研究证实CCM可降下调心衰兔心肌组织中MMP2、MMP9蛋白的表达水平，改善MMPs/TIMP的比例，这与既往研究结果相似，提示CCM可通过调节MMP的表达，减少胶原纤维的沉积从而改善心肌重构[13]。

半乳糖凝集素3是一种可溶性β半乳糖苷结合蛋白，是新兴的心衰标记物，对于心衰临床预后具有较高的判断价值[23]。基础研究发现心衰的小鼠心肌组织中具有高水平的半乳糖凝集素3表达，此外向健康大鼠心包腔内注入半乳糖凝集素3可诱导大鼠出现心肌重构及心功能障碍，而给予其阻断剂心包注射后可阻断该病理生理过程。表明半乳糖凝集素3可通过参与心肌成纤维细胞增殖、胶原纤维沉积导致心肌重构[24]。临床研究证实其对于心衰预测具备较高的特异性高，可作为急性心衰短期预后的独立预测因子及慢性心衰患者的危险分层指标[25]。本研究发现CCM降低慢性心衰兔心肌组织中半乳糖凝集素3表达，这与新近发表的有关CCM可降低心衰患者预期死亡率，改善慢性心衰的预后的临床研究相一致[26]。

总之，本研究以升主动脉套扎法建立心衰兔模型为基础，观察CCM对心肌重构的影响。结果显示，CCM可改善慢性心衰兔心功能及心肌重构，其机制可能与下调心衰心肌组织中Ⅰ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、MMP2、MMP9、半乳糖凝集素3蛋白的表达有关，为CCM治疗慢性心衰提供了新的实验基础。

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Impact of Cardiac Contractility Modulation on Myocardial Remodeling in Rabbit Model of Chronic Heart Failure

ZHANG Fei-fei, DANG Yi, QI Xiao-yong, LI Ying-xiao, LIU Hui-liang, YUAN Hua-bing, LI Rong, XING Yuan-yuan, LIU Yang, LI Sha.
Cardiac Center, Hebei Provincial People’s Hospital, Shijiazhuang (050051), Hebei, China

QI Xiao-yong, Email: hbghxiaoyong_q@126.com

Objective: To observe the impact of cardiac contractility modulation (CCM) on myocardial remodeling in rabbit model of chronic heart failure (CHF) with its possible mechanism.

Methods: Rabbit HF model was established by ascending aortic root ligation; the animals were divided into 3 groups: Sham group, the animals received thoracotomy without aortic ligation, HF group and HF+CCM group, the HF animals received CCM treatment for 4 weeks. n=10 in each group. Cardiac function was measured by echocardiography at 12 and 16 weeks in each group respectively; myocardial tissue fibrosis and pathological changes were examined by Masson staining; plasma BNP level was assessed by ELISA; protein expressions of collagen I, collagen II, MMP2,MMP9, TIMP1 and galectin-3 in myocardial tissue were determined by Western blot analysis.

Results: ①By echocardiography: with 12 weeks treatment, compared with Sham group, HF group and HF+CCM group had increased LVESD, LVEDD and decreased LVFS, LVEF, all P＜0.05; with 16 weeks treatment, compared with HF group, HF+CCM group had improved LVESD, LVEDD, LVEF and LVFS, all P＜0.05.② Pathological changes: compared with Sham group, HF group showed increased collagen content in myocardial tissue, P＜0.05; CCM treatment could partially decrease collagen accumulation, P＜0.05.③After 12 weeks treatment, compared with Sham group, HF group and HF+CCM group presented elevated plasma BNP level, P＜0.05; after 16 weeks treatment, compared with HF group, HF+CCM group presented reduced plasma BNP, while it was still higher than that in Sham group, P＜0.05.④ By Western blot analysis: compared with Sham group, HF group demonstrated increased protein expressions of collagen I, collagen II, MMP2, MMP9, TIMP1 and galectin-3 in myocardial tissue; the above indexes were much lower in HF+CCM group while still higher than those in Sham group, all P＜0.05.

Conclusion: CCM could improve myocardial remodeling in rabbit model of CHF which might be related to downregulated protein expressions of collagen I, collagen III, MMP2, MMP9, TIMP1 and galectin3 in myocardial tissue.

sMyocardial contraction; Heart failure; Ventricular remodeling

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:384.)

2016-06-21）

（编辑:王宝茹）

河北省自然科学基金（H2015307037）

050051 河北省石家庄市,河北省人民医院 心脏中心（张飞飞、党懿、齐晓勇、李英肖、刘惠良、袁华兵），超声科（邢圆圆），病理科（刘阳）；河北医科大学 研究生学院（李榕、李莎）

张飞飞 主治医师 硕士 主要从事心力衰竭及心脏介入方向研究 Email:zhangfeifei06@163.com 通讯作者：齐晓勇Email: hbghxiaoyong_q@126.com

R54

A

1000-3614（2017）04-0384-06

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.018