超声靶位透药联合全身化疗治疗复治涂阳肺结核的临床疗效

贡献华，周文健，闻 俊，潘洪秋

超声靶位透药联合全身化疗治疗复治涂阳肺结核的临床疗效

贡献华，周文健，闻 俊，潘洪秋

目的探讨超声电导仪靶位透入抗结核药物联合全身抗结核治疗复治涂阳肺结核的临床疗效。方法选取2013-07至2014-04镇江市某医院肺科收治的60例复治涂阳肺结核患者，随机分为单纯化疗组和超声电导组，各30例，单纯化疗组给予常规全身抗结核治疗[化疗方案：2HRZES（或Am、Cpm）/6H3R3E3]，超声电导组在单纯化疗治疗基础上联合应用超声电导仪在患者病灶部位局部靶位透入抗结核药物，观察两组患者2个月末、5个月末、8个月末的症状改善率、痰菌阴转率、病灶吸收情况、空洞好转情况。结果超声电导组在治疗后2个月末、5个月末、8个月末的症状改善率优于单纯化疗组，但差异无统计学意义（χ2=0.749，P=0.387；P=0.706；P=1.000）；治疗后2个月末、5个月末、8个月末痰菌阴转率（χ2=6.046，P=0.014；χ2=5.836，P=0.016；χ2=8.056，P=0.005），治疗后8个月末X线片病灶吸收（χ2=5.497，P=0.019）、空洞好转情况（P=0.049）等方面优于单纯化疗组，差异有统计学意义；两组不良反应比较，差异无统计学意义（χ2=0.072，P=0.788）。结论应用超声电导仪靶位透入抗结核药物联合全身抗结核治疗复治涂阳肺结核，可以提高患者的痰菌阴转率、空洞好转率，是一种新型的结核病治疗辅助方法。

超声电导；靶位；药物透入；结核；复治涂阳

结核病是危害人类生命健康的主要传染病之一，涂阳肺结核患者是结核病的主要传染源，空洞性肺结核多为涂阳患者，特别是厚壁空洞性复治涂阳肺结核患者，病程有的长达数年，久治不愈，成为慢性排菌者。据世界卫生组织估计，我国2014年有93万例新发肺结核，耐多药患者达5.2万例。截止到2013年底，我国在20个省份开展了世界卫生组织/国际防痨和肺病联合会全球结核病耐药性监测项目，其中14个省份公布了监测结果：初始耐多药率为2.1%～10.4%，获得性耐多药率为7.9%～36.8%，初治肺结核总耐多药率5.71%，复治肺结核总耐多药率为25.64%[1]。由此可见，复治涂阳肺结核是新发结核、耐多药患者的重要来源，要控制新发肺结核、耐多药患者的发病率及病死率，治疗复治涂阳肺结核患者是其中重要环节。由于抗结核新药的欠缺及复治涂阳患者的肺部病灶多种多样，增殖性病灶、慢性纤维空洞性肺结核病灶较多，抗结核药物难以渗入，单纯靠现有的药物全身化疗效果较差，治疗较困难，急需提供新药、新技术、新方法并结合全身化疗提高疗效，超声电导经皮透药技术是在经皮给药理论基础上发展起来的一种新方法，其通过超声电导仪把抗结核药物经皮透入肺部病灶部位，提高病灶部位的药物浓度，加强疗效[2]。本研究对超声电导及单纯化疗方法进行疗效比较，以探讨超声电导仪靶位透入抗结核药物联合全身抗结核治疗复治涂阳肺结核的临床疗效。

1 对象与方法

1.1对象 选取2013-07至2014-04镇江市某医院肺科收治的住院患者60例，按照完全随机法分为超声电导组与单纯化疗组。超声电导组30例，其中男21例，女9例，年龄18～60岁，平均（41.2±3.1）岁，伴空洞17例；单纯化疗组30例，其中男25例，女5例，年龄18～60岁，平均（35.7±4.9）岁，伴空洞15例。两组患者年龄、性别、病情比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：（1）复治涂阳肺结核；（2）18岁≤年龄≤60岁；（3）肺内有活动性结核病变；（4）无听力损伤及无耳聋家族史；（5）能使用复治涂阳的标准化抗结核治疗方案，化疗方案2HRZES（或Am、Cpm）/6H3R3E3的患者[3]，[H：异烟肼（iso nicotinyl hydrazide，INH），R：利福平（rifampicin，RFP），Z：吡嗪酰胺，E：乙胺丁醇，S：链霉素，Am：阿米卡星，Cpm：卷曲霉素]；（6）非孕妇；（7）无青光眼、精神疾病、癫痫，无糖尿病并发症，无长期使用免疫抑制剂的患者。排除标准：（1）非结核分枝杆菌病；（2）耐多药结核病；（3）有急慢性肝炎、肝硬化、长期嗜酒等不能耐受复治涂阳的抗结核标准方案；（4）伴有胸背部皮肤破损；（5）过敏体质或严重药物过敏不能坚持治疗；（6）装有心脏起搏器、人工支架、人工瓣膜；（7）合并矽肺、恶性肿瘤、中重度贫血或血液病、肺源性心脏病、心力衰竭、呼吸衰竭、糖尿病并发症、妊娠、胃溃疡、免疫性疾病、代谢性疾病、艾滋病的患者。

1.3方法 单纯化疗组给予目前国家推荐复治涂阳肺结核化疗方案：2HRZES（或Am、Cpm）/6H3R3E3[4]；超声电导组在此治疗的基础上联合使用患侧病灶部位局部超声电导靶位透药。具体方法：根据计算机X线断层扫描（computed tomography，CT）明确病灶部位，特别是空洞部位，在体表做好标记，将含液药贴同两个治疗发射头固定在体表标记部位，导入INH和RFP即超声电导耦合凝胶贴片，每个贴片含INH 0.1 g、RFP 0.15 g，1次/d，30 min/次，30 d一疗程。

1.4观察指标及疗效评定 两组病例分别在0个月、2个月末、5个月末、8个月末查痰找抗酸杆菌及痰结核菌培养，复查胸部CT，于强化期每15 d及巩固期每个月查血常规、肝肾功能、尿常规，并记录患者的不良反应。观察患者症状、体征的改善，肺部病灶吸收、空洞关闭、空洞缩小，痰菌阴转、痰结核菌培养阴转等情况。结核病灶治疗有效标准：（1）病灶吸收＞1/2原病灶为显著吸收；（2）病灶吸收＜1/2原病灶为吸收；（3）病灶无明显变化为不变；（4）病灶扩大或播散为恶化。

1.5统计学处理 采用SPSS 20.O统计学软件对治疗结果进行统计分析，计数资料以频数和率表示，两组间率的比较采用χ2检验，当有1/5及以上单元格理论频数小于5时采用Fisher确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1治疗完成情况 超声电导组30例，伴空洞17例，1例出现严重肝功能损伤退出；单纯化疗组30例，伴空洞15例，1例出现严重皮肤过敏退出。

2.2结核病临床症状改善率比较 两组患者的咳嗽、咯痰、发热、呼吸困难等临床症状在治疗后2个月末、5个月末、8个月末有不同程度改善，超电导组和单纯化疗组症状改善率差异无统计学意义（χ2=0.749，P=0.387；P=0.706；P=1.000，表1）。

2.3痰菌阴转率比较 超声电导组治疗后2个月末、5个月末、8个月末的痰菌阴转率均高于单纯化疗组，差异有统计学意义（χ2=6.046，P=0.014；χ2=5.836，P=0.016；χ2=8.056，P=0.005，表2）。

2.4X线片病灶吸收及空洞好转情况 治疗后8个月末，超声电导组与单纯化疗组结核病灶治疗有效率（显著吸收+吸收）比较，差异有统计学意义（χ2=5.497，P=0.019，表2）；超声电导组与单纯化疗组结核空洞好转率（空洞闭合+缩小）比较，差异有统计学意义（P=0.049，表2）。

表1 两组复治涂阳肺结核患者临床症状改善率比较

表2 两组复治涂阳肺结核患者治疗后痰菌阴转率、X线片病灶吸收及空洞变化情况比较

2.5不良反应情况 超声电导组：发生胃肠道反应5例（加用胃药后能耐受），肝损伤3例，因严重肝功能损伤退出1例，加用护肝药物后好转2例，视物模糊1例，局部皮肤红色皮疹3例、伴水泡1例（给予更换透药部位后自行吸收），共12例；单纯化疗组：胃肠道反应4例，肝损伤2例（加用护肝药物后好转），粒细胞减少2例，关节疼痛2例，出现严重皮肤过敏退出1例，共11例。两组总不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（χ2=0.072，P=0.788）。

3 讨 论

结核病是一种慢性传染病，由于结核患者的增多，近年来国内外结核病的预防控制、临床诊断、治疗的研究进展迅速，发病率明显下降，但形势仍较严峻。因涂阳肺结核患者管理困难，加之艾滋病、糖尿病、器官移植患者不断增加等原因，每年仍有较多新发病例，耐多药结核病患者也逐年增多，危害日益凸显。初治涂阳患者治疗失败、治愈后复发、治疗不规范、化疗方案不合理、因经济困难而无力治疗、中断服药、服药依从性差、医源性因素等均是复治涂阳患者的形成因素，也是形成耐多药的主要原因。复治涂阳患者大多伴有空洞，长期排菌，成为慢性传染源，是新发病例的主要传染源，也是耐多药患者的主要来源[5]。复治涂阳患者大多病史较长、经济困难、病情反复，有的反复治疗，肺部病灶大多广泛，往往多肺野病变，形态多种多样，纤维组织、硬结病灶多，厚壁空洞、增殖性病灶、慢性纤维空洞性肺结核病灶、毁损肺较多，肺部结构损坏严重，抗结核药物难以渗入，且抗结核新药欠缺，单纯靠现有药物全身化疗治疗复治涂阳肺结核，抗结核药物难以在肺部病灶部位达到有效的药物治疗浓度，疗效较差，治疗较困难，病程迁延，久治不愈，导致长期排痰，且药物不良反应多，患者生活质量急剧下降，家庭经济难以承受[6，7]，故治疗复治涂阳患者迫在眉睫，急需提供新药及新技术、新方法结合全身化疗提高疗效，从而控制结核病的流行，降低耐多药患者的发病率及病死率。

超声电导靶向给药治疗技术是首次把低频超声应用于人类疾病的治疗。超声电导仪是一种实现药物的无针注射靶位透药的电子医疗设备，其以低频超声波为动力，通过电致孔、超声空化等技术改变细胞膜及组织膜脂质颗粒的排序，形成水性孔道，能使药物通透，利用超声波对流转运作用和辐射作用，驱动药物沿生物通道透过皮肤、组织和包膜，进入病变组织，定向、定量、定速，最终高浓度药物集聚在靶组织，药效稳定持久，提高药物的生物利用度, 弥补单纯全身用药靶组织未能达到药物治疗浓度的缺陷，以达到靶向治疗的目的[8-11]。异烟肼、利福平是最主要的抗结核药物，为全效杀菌药，使用超声电导仪靶位透入抗结核药物，使抗结核药物在肺部结构损坏严重的部位有效浓度更高，直接发挥抗结核药物的治疗作用，提高肺结核的治疗疗效[12]。本研究分析复治涂阳患者经皮超声电导透药合并全身抗结核治疗与单纯全身抗结核治疗的疗效比较，结果显示，超声电导组较单纯化疗组在痰菌阴转率、肺部病灶吸收、空洞闭合、缩小都取得较好的疗效，具有一定优势，且未见明显不良反应。

综上所述，超声电导仪是一种可治疗各类结核病的辅助治疗方法，适用范围较广，无创、简便，透药速度快，可定时、定量、定速给药，降低用药总量，减少药物不良反应[13-15]，具有实用、经济、安全、便捷等优点，值得推广。

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（2016-11-06收稿2016-12-31修回）

（本文编辑 罗发菊）

Clinical effects of combining ultrasound-mediated targeted drug delivery and systemic chemotherapy on the treatment of recurrent smear-positive pulmonary tuberculosis

GONG Xianhua, ZHOU Wenjian, WEN Jun, and PAN Hongqiu. Department of Pulmonary Medicine, The Third People's Hospital of Zhenjiang Affiliated to Jiangsu University, Zhenjiang 212021, China
Corresponding author: GONG Xianhua, E-mail: gong.xianhua@163.com

ObjectiveThis study aimed to examine the clinical effects of using a combination of targeted drug delivery of antituberculosis medication with ultrasonic conductivity meter compared to systemic anti-tuberculosis treatment for recurrent smear-positive pulmonary tuberculosis.Methods60 cases of smear-positive pulmonary tuberculosis treated in the pulmonology department of a hospital in Zhenjiang from July 2013 to April 2014, were randomly divided into chemotherapy and ultrasound conductance groups, 30 cases in each; the chemotherapy group was treated with conventional systemic anti-tuberculosis treatment [chemotherapy regimen: 2HRZES (or Am, Cpm)/6H3R3E3]), the combination group was treated with conventional chemotherapy treatment with the application of ultrasonic conductivity meter for targeted delivery of anti-tuberculosis medication in patients' pulmonary lesions; the two groups of patients’ rates of symptoms improvement, sputum negative conversion, lesion absorption and pulmonary cavity improvement were observed at the end of the 2nd, 5th and 8th months.ResultsThe symptoms improvement rates in combination group at the end of 2nd, 5th and 8th months were better than those of chemotherapy group, but the difference was not statistically significant (χ2=0.749，P=0.387；P=0.706；P=1.000); the rate of sputum negative conversion (χ2=6.046，P=0.014；χ2=5.836，P=0.016；χ2=8.056，P=0.005), X-ray absorption of lesions (χ2=5.497，P=0.019) and pulmonary cavity improvement (P=0.049) recorded at the end of the 8th month were superior to the chemotherapy group, the differences were statistically significant; the difference of adverse reactions between two groups was not statistically significant (χ2=0.072，P=0.788).ConclusionsA combination of the application of ultrasonic conductivity meter in targeted delivery of anti-tuberculosis medication and systemic anti-tuberculosis in the treatment of smear positive pulmonary tuberculosis, can increase the rates of sputum negative conversion and pulmonary cavity improvement, and is a new auxiliary method for the treatment of tuberculosis.

ultrasonic conductivity; target; drug penetration; tuberculosis; recurrent smear-positive

R73；R97

10.13919/j.issn.2095-6274.2017.04.006

镇江市2013科技计划（SH2013058）；镇江市2013科技计划（SS2013018）；2014省级条件建设与民生科技专项资金（BL2014067）

212021，江苏大学附属镇江市第三人民医院肺科

贡献华，E-mail：gong.xianhua@163.com