吐温-80对阿司匹林干混悬剂稳定性的影响

唐耿秋，王家成，岑志芳*

（佛山科学技术学院药学系，广东佛山528000）

吐温-80对阿司匹林干混悬剂稳定性的影响

唐耿秋，王家成，岑志芳*

（佛山科学技术学院药学系，广东佛山528000）

目的考察吐温-80对阿司匹林干混悬剂质量稳定性的影响，为药物贮存和使用提供合理依据。方法参考《中国药典》2015版（二部），采用加速试验对阿司匹林干混悬剂进行稳定性考察，重点考察项目是性状、含量、沉降体积比、有关物质和再分散性。结果阿司匹林干混悬剂在40±2℃、75±5%相对湿度的条件下，3个月内稳定性较好，半年内稳定性不佳。与空白组（不加吐温-80）相比，制剂百分含量、有关物质含量和沉降体积比的差别均无统计学意义。结论吐温-80对阿司匹林干混悬剂稳定性的影响不显著。

阿司匹林；干混悬剂；吐温-80；稳定性

阿司匹林又称乙酰水杨酸，广泛用于抗炎、抗风湿、预防心脑血管疾病。近年来又发现了其一些新用途［1-3］包括癌症预防、糖尿病防治、预防白内障、胆囊结石、老年痴呆，降低妊娠高血压综合征的发病率、预防自身免疫性复发性流产和原发性抗磷脂综合征患者的流产等。阿司匹林虽应用广泛，但长期或大剂量服用阿司匹林片剂容易刺激胃粘膜引起胃肠道出血。为了降低其不良反应，常使用减小剂量和改变剂型的方法［4］。干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。阿司匹林干混悬剂具有给药剂量小，易于矫味和吞服等优点，患者依从性好，特别适合儿童和老人（特别是吞咽困难的老人服用），从而使阿司匹林用于老年慢性型疾病的适应患者增多。阿司匹林干混悬剂进入胃肠道后，分散度高，吸收快，生物利用度高，同时还避免了阿司匹林片剂在胃内崩解时对胃壁的刺激，具有极大的临床和市场价值［12-13］。本实验通过制备阿司匹林干混悬剂并考察辅料吐温-80对其质量稳定性的影响，为制订相应的质量标准提供基础，同时也为其他药物干混悬剂的研究提供一定的依据，以期更好地服务于药品研发和评价工作［5］。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent-1260高效液相色谱仪、Agilent-1260VWD紫外检测器、AgilentTC-C18色谱柱（4.6mm× 150mm，5 μm）、法国赛多丽斯BS-110S电子分析天平、AS5150B超声波清洗器。

1.2 试药

阿司匹林干混悬剂（制备，批号103101-103105）、阿司匹林对照品（中国药品生物制品检定所，批号100113-201405）、水杨酸对照品（中国药品生物制品检定所，批号100106-201104）、无水乙醇（分析纯，天津市永大化学试剂有限公司）、甲醇（分析纯，广东光华科技股份有限公司）、冰乙酸（分析纯，广州市海珠区化学试剂厂）、磷酸（分析纯，天津市富宇精细化工有限公司）、乙腈（色谱纯，德国默克股份两合公司）、水（超纯水系统，当日制备）

2 方法与结果

2.1 干混悬剂的制备［6］

将阿司匹林粉末及辅料用等量递加法混合，制成软材，过二号筛制粒，60℃烘干，整粒，计算回收率。用铝膜袋按市售包装分装（每袋相当于阿司匹林100 mg）。

2.2 稳定性考察

根据2015版《中国药典》二部的附录ⅩⅨC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（附录199-200）进行稳定性考察［7］。将3批铝膜包装密封的干混悬剂于40±2℃、75±5%相对湿度的条件下进行加速试验，分别于第1月、第2月、第3月、第6月取样测定含量、有关物质含量、沉降体积比和再分散性，并与第0月比较。

2.3 性状检查

每个月抽样检查“2.1项”下制备的阿司匹林干混悬剂和制成混悬液后的性状。结果表明，所有批次阿司匹林干混悬剂在半年内性状无明显变化，均为类白色颗粒。混悬液前三个月为类白色，无明显变化，第六个月有轻微类黄色，出现变化。

2.4 含量测定［8］

2.4.1 色谱条件

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱；流动相：0.1%磷酸溶液—乙腈（2 min内90∶10，2 min后70∶30）；检测波长：276nm；流速：1.0 mL/min；柱温：30℃；进样量：20 μL。

2.4.2 对照品溶液的制备

阿司匹林对照品的配制:精密称定0.020 6 g阿司匹林对照品，置于烧杯中加乙醇溶液溶解,转移至10 mL容量瓶中，并定容至刻度，摇匀。取5.0 mL阿司匹林乙醇溶液置于50 mL容量瓶中，用1%醋酸-50%甲醇溶液定容至刻度，摇匀，即得。取上述溶液用0.45 um滤膜过滤，取续滤液20 μL注入液相色谱仪，测出峰面积。

水杨酸对照品的配制：精密称定0.010 4 g水杨酸对照品，按上法同法配制并测定。

阿司匹林和水杨酸混合对照品的配制：分别取上述阿司匹林对照品和水杨酸对照品各1.0 mL、2.0 mL、3.0 mL、4.0 mL、5.0 mL置10 mL容量瓶中，用1%醋酸-50%甲醇溶液定容至刻度，摇匀，配成浓度分别20.6 μg/mL、41.2 μg/mL、61.8 μg/mL、82.4 μg/mL、103.0 μg/mL的阿司匹林对照品溶液，及浓度分别10.4 μg/mL、20.8 μg/mL、31.2 μg/mL、41.6 μg/mL、52.0 μg/mL水杨酸对照品溶液，各取上述溶液用0.45 μm滤膜过滤，取续滤液20 μL注入液相色谱仪，测定峰面积。以峰面积A为纵坐标y，对照品浓度x为横坐标，得到回归方程，绘制标准曲线。回归方程分别是：

阿司匹林：y=7.864 4 x+23.062；水杨酸：y=10.641 x+22.939

2.4.3 供试品溶液的制备

取分装好的阿司匹林干混悬剂10包，称定重量，研磨混匀，精密称取平均袋重的干混悬剂于烧杯中充分搅拌后移至100 mL容量瓶内，用无水乙醇定容至刻度，过滤，精密量取2.0 mL续滤液置于10 mL用1%醋酸-50%甲醇溶液并稀释至刻度，摇匀，即得。取上述溶液用0.45 um滤膜过滤，取续滤液20 μL注入液相色谱仪，测出峰面积。代入上述标准曲线，测定各批次阿司匹林干混悬剂样品的标示量百分含量和有关物质水杨酸的含量。结果见表2和表3。

表2 阿司匹林干混悬剂含量测定结果

表3 阿司匹林干混悬剂有关物质含量测定结果

结果表明，阿司匹林干混悬剂含量在三个月内总体呈下降趋势，但仍在药典规定限度内（药典规定为93%-107%），第六个月含量不符合规定。有关物质水杨酸的含量在从第二个月开始逐步增加，但仍在药典规定限度内（药典规定为＜3.0%）。

2.5 沉降体积比和再分散性测定

根据《中国药典》2015版（二部）二附录IO项下规定的口服混悬剂沉降体积比检查法，沉降体积比应不低于0.90［9］。用50 mL具塞量筒，加入5包阿司匹林干混悬剂，加水至50 mL，密塞，用力振摇1 min，记下混悬物的开始高度Ho，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/ Ho，测定沉降体积比后，密塞、放置7 d，然后360°、20 r/min的转速转动一定时间，至量筒底部的沉降物应重新均匀分散，记录重新分散所需旋转次数，以好、良好、一般、差评价。结果见表4。结果表明，沉降体积比在三个月内均不低于90%，基本达标，第六个月全部不合格。

表4 阿司匹林干混悬剂沉降体积比和再分散性测定结果

2.6 辅料吐温-80对制剂稳定性的影响

将每月测得的三批制剂的标示量百分含量、有关物质含量和沉降体积比的平均值，空白组A、及空白组B分别两两做配对均数t检验。统计结果见表5。根据P值做出推断结论，可查表6得t0.05/2,4＝2.776。

表5 成对样本检验

续表

表6 t双侧分列数表 p＝0.05

结果表明，对于标示量百分含量和沉降体积比，吐温-80与空白组A比较，均为t＜t0.05/2,4，p＞0.05，差别无统计学意义；吐温-80与空白组B、空白组A与空白组B比较，均为t＞t0.05/2,4，p＜0.05，差别有统计学意义，说明吐温-80对制剂标示量百分含量和沉降体积比变化影响不大。对于有关物质含量和，三组两两配对的检验结果均为t＜t0.05/2,4，p＞0.05，差别无统计学意义，说明吐温-80对制剂有关物质含量变化几乎无影响。

3 讨论

混悬剂主要存在物理稳定性的问题。混悬剂中药物粒子分散度越大则越不稳定［10］。药物与制剂的稳定性反映在内在含量变化和外在物理变化中［11］。吸湿性是影响外在物理变化的重要因素，建议制备干混悬剂时加入吸湿剂。同时，处方中加入表面活性剂可作为润湿剂，增加其亲水性，产生较好的分散效果。外在物理变化会直接影响内在含量变化，从而影响干混悬剂的稳定性。但是具体应通过实验，正确选用表面活性剂作为稳定剂。

本实验结果表明辅料吐温-80，对制剂含量变化、有关物质含量变化和沉降体积比均影响不大，说明处方中可不加吐温-80。分析其原因可能是由于在制备过程中主药与辅料研磨时间足够长（约30 min），各种物料充分混合。同时，该干混悬剂制成混悬液后，在第六个月的性状检查出现了颜色变化，且沉降体积比也均为0，其原因可能是加入的辅料吐温-80对其产生影响。由于口服混悬剂中加入表面活性剂吐温-80可能对人体有伤害，故本实验研究辅料吐温-80对稳定性的影响对干混悬剂处方设计具有参考意义。

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［3］李军.阿司匹林的临床应用进展［J］.医学理论与实践,2013,26（14）:1854-1856.

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［7］国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）［S］.2015年版.北京:中国医药科技出版社,2015:附录199-200.

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【责任编辑：邓军文 dengjunwen69@126.com】

Influence of Twain-80 on the stability of aspirin for suspension

TANGGeng-qiu,WANGJia-cheng,CENZhi-fang *
（Department ofPharmacy,Foshan University,Foshan 528000,China）

ObjectiveTo investigate the influence of Twain-80 on the stability of aspirin for suspension,and provide reasonable basis for its storage and application.MethodsReferring to the“Chinese pharmacopoeia”2015 edition (Section 2),accelerated test was used to study the stability of aspirin for suspension,including its character,content,sedimentation volume,relative substances and dispersion.ResultsAspirin for suspension showed good stabilityin the first 3 months,but poor in 6 months at 40±2℃and RH75±5%.Compared with the blank group(without Twain-80),there was nosignificant difference in the content ofthe preparation,the content ofthe substance and the volume ratioofsedimentation.ConclusionTwain-80 had almost noinfluence on stability ofaspirin for suspension.

aspirin;suspension;Twain-80;stability

R927

A

1008-0171（2017）02-0084-05

2017-01-11

佛山科学技术学院2015年度省级大学生创新创业训练计划（201511847023）

唐耿秋（1993-），男，广东揭阳人，佛山科学技术学院学生。

*通信作者：岑志芳（1971-），女，广东佛山人，佛山科学技术学院高级实验师。