抗癫痫药物对卒中后癫痫患者血清同型半胱氨酸、叶酸、B族维生素水平的影响

2017-04-27邹蓉戴永萍赵合庆

临床神经病学杂志 2017年2期

邹蓉，戴永萍，赵合庆

邹蓉，戴永萍，赵合庆

目的探讨4种常用抗癫痫药物(AEDs)对卒中后癫痫(PSE)患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、叶酸、维生素B12、维生素B6水平的影响。方法对规则口服AEDs 1年以上的194例PSE患者(AEDs治疗组)及新诊断未服药的40例PSE患者(对照组)进行血清Hcy、叶酸、维生素B12、维生素B6水平检测。探讨不同AEDs对患者上述指标的影响。结果与对照组相比，AEDs治疗组血清Hcy水平明显增高，血清叶酸、维生素B12水平明显降低(均P<0.05)。各组间血清维生素B6水平的差异无统计学意义。与单药治疗亚组比较，联合用药亚组血清Hcy水平明显升高(P<0.05)。与对照组相比，采用丙戊酸钠(VPA)、卡马西平(CBZ)、奥卡西平(OXC)单药治疗的患者血清Hcy水平显著增加，采用VPA、CBZ单药治疗的患者血清叶酸水平明显降低，采用VPA单药治疗的患者血清维生素B12水平明显降低(均P<0.05)。与对照组相比，采用VPA+CBZ、VPA+左乙拉西坦(LEV)、VPA+OXC、CBZ+LEV双药联合治疗及≥3种AEDs联合治疗的患者血清Hcy水平显著增加，采用VPA+LEV、VPA+OXC、CBZ+LEV双药联合治疗及≥3种AEDs联合治疗的患者血清叶酸水平明显降低，采用VPA+CBZ、VPA+OXC、CBZ+LEV双药联合治疗及≥3种AEDs联合治疗的患者血清维生素B12水平明显降低(均P<0.05)。AEDs治疗组高Hcy血症(HHcy)发生率(36.6%)明显高于对照组(20.0%)(χ2=4.085，P=0.043)。其中联合用药亚组HHcy发生率(47.6%)与对照组比较差异有统计学意义(χ2=6.950，P=0.008)；单药治疗亚组HHcy发生率(33.6%)与对照组比较差异无统计学意义。VPA、CBZ单药治疗的患者HHcy发生率(40.5%；43.8%)明显高于对照组(χ2=3.871，P=0.049；χ2=4.726，P=0.030)。OXC、LEV单药治疗的患者HHcy发生率(29.2%；22.9%)与对照组比较差异无统计学意义。结论 AEDs治疗对PSE患者血清维生素B6水平的影响不大，但对其血清Hcy、叶酸、维生素B12水平影响较大。联合应用AEDs或VPA、CBZ单药治疗可能增加PSE患者HHcy的发生率。

卒中后癫痫；抗癫痫药物；同型半胱氨酸

癫痫是神经系统的常见病、多发病。脑卒中是成人癫痫最为常见的病因，约有55%的成人癫痫是由脑卒中引起的[1]。卒中后癫痫(PSE)是指既往无癫痫病史，在卒中后一定时间内出现的癫痫发作，排除其他脑部结构和代谢性疾病，EEG可能监测到痫样放电并可作为辅助诊断标准[1-2]。PSE的发病率为2%～15%[1-4]。卒中发生后2周内的癫痫称为早发性癫痫，2周以后发生的癫痫称为迟发性癫痫，目前认为早发型PSE抗癫痫疗程控制在1年至1年半，迟发型癫痫需长期甚至终身治疗。近年来研究[5-6]表明，长期抗癫痫药物(AEDs)治疗可引起一些代谢性机能障碍，如血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高。流行病学研究[5]表明，10%～40%的癫痫患者合并有高Hcy血症(HHcy)。HHcy不仅仅与卒中的发生及复发密切相关，还与癫痫控制不良有关[6]。因此，关注PSE的血清Hcy水平，避免和及时纠正AEDs对于血清Hcy的影响，对于改善PSE患者生活质量至关重要。本文就4种常用AEDs治疗对PSE患者血清Hcy、叶酸、维生素B12、维生素B6水平的影响进行探讨如下，以期对PSE的药物选择提供依据。

1 对象与方法

1.1 对象 (1)AEDs治疗组：系2013年7月～2016年7月就诊于苏州大学附属第二医院的PSE患者194例。其中，男119例，女75例；年龄47～75岁，平均(62.0±11.5)岁；病程1～15年，平均(3.23±4.61)年；发作频率1次/年～2次/月，平均(7.32±4.93)次/年；全面性发作58例，局灶性发作136例；癫痫持续状态31例；脑出血87例，脑梗死107例；EEG异常155例；头颅CT/MRI异常136例，其中脑叶近皮质软化灶92例，基底节区或丘脑软化灶18例，脑干和(或)小脑软化灶14例，腔隙性脑梗死12例；吸烟72例，高血压139例，糖尿病50例。(2)对照组：为新诊断PSE患者40例，未使用过口服AEDs治疗。其中，男28例，女12例；年龄50～79岁，平均(64.8±9.9)岁；全面性发作26例，局灶性发作14例；癫痫持续状态7例；脑出血12例，脑梗死28例；EEG异常32例；头颅CT/MRI异常32例，其中脑叶近皮质软化灶22例，基底节区或丘脑软化灶7例，脑干和(或)小脑软化灶1例，腔隙性脑梗死2例；吸烟13例，高血压27例，糖尿病11例。所有患者均符合1989年国际抗癫痫联盟(ILAE)分类和名词委员会推荐的癫痫和癫痫综合征的分类诊断标准；均为迟发性PSE(首次癫痫发作时间在卒中后2周及以后)。AEDs治疗组患者接受规律AEDs治疗1年以上，且近1年内无AEDs种类调整。所有患者长期定居于苏州或周边城市，知情同意，愿意接受随访。排除标准：(1)严重脏器功能衰竭患者，包括心、肝、肾功能不全者；(2)甲状腺功能障碍、肿瘤、胃肠道疾病、精神疾病及其他代谢性疾病者；(3)同时服用利尿剂、叶酸、其他B族维生素等影响血清Hcy水平的药物者；(4)依从性差者。

1.2 方法

1.2.1 血清Hcy酸、维生素B12、维生素B6等指标检测所有入组者抽取清晨空腹血，采用化学免疫法进行血清Hcy酸、维生素B12、维生素B6等指标检测。正常人血浆Hcy 浓度参考范围是(5～15) μmol/L，超过15 μmol/L被认为是HHcy。

2 结果

2.1 各组间血清Hcy、叶酸、维生素B12、维生素B6水平的比较见表1。与对照组相比，AEDs治疗组血清Hcy水平明显增高，血清叶酸、维生素B12水平明显降低(均P<0.05)。各组间血清维生素B6水平的差异无统计学意义。与单药治疗亚组比较，联合用药亚组血清Hcy水平明显升高(P<0.05)。

2.1.1 不同单药治疗患者与对照组血清Hcy、叶酸、维生素B12、维生素B6水平的比较见表1。与对照组相比，采用丙戊酸钠(VPA)、卡马西平(CBZ)、奥卡西平(OXC)单药治疗的患者血清Hcy水平显著增加，采用VPA、CBZ单药治疗的患者血清叶酸水平明显降低，采用VPA单药治疗的患者血清维生素B12水平明显降低(均P<0.05)。

2.1.2 不同联合用药患者与对照组血清Hcy、叶酸、维生素B12、维生素B6水平的比较见表1。与对照组相比，采用VPA+CBZ、VPA+左乙拉西坦(LEV)、VPA+OXC、CBZ+LEV双药联合治疗及≥3种AEDs联合治疗的患者血清Hcy水平显著增加，采用VPA+LEV、VPA+OXC、CBZ+LEV双药联合治疗及≥3种AEDs联合治疗的患者血清叶酸水平明显降低，采用VPA+CBZ、VPA+OXC、CBZ+LEV双药联合治疗及≥3种AEDs联合治疗的患者血清维生素B12水平明显降低(均P<0.05)。

2.2 AEDs与HHcy发生率的关系 AEDs组HHcy发生率(36.6%，71/194)明显高于对照组(20.0%,8/40)(χ2=4.085，P=0.043)。其中联合用药亚组HHcy发生率(47.6%,20/42)与对照组比较差异有统计学意义(χ2=6.950，P=0.008)；单药治疗亚组HHcy发生率(33.6%，51/152)与对照组比较差异无统计学意义。VPA、CBZ单药治疗的患者HHcy发生率(40.5%，15/37；43.8%，14/32)明显高于对照组(χ2=3.871，P=0.049；χ2=4.726，P=0.030)。OXC、LEV单药治疗的患者HHcy发生率(29.2%，14/48； 22.9%，8/35)与对照组比较差异无统计学意义。

表1 各组间血清Hcy、叶酸、维生素B12、维生素B6水平的比较(x±s)组别例数Hcy(μmol/L)叶酸(ng/ml)维生素B12(pg/ml)维生素B6(μmol/L)AEDs治疗组19416.02±10.44*7.77±4.65*415.35±256.09*19.91±5.52单药治疗亚组15215.17±9.578.00±4.57428.30±268.5520.24±5.63 VPA3717.22±11.13*6.77±3.58*434.81±252.8320.25±5.29 CBZ3218.16±12.24*7.29±4.02*343.05±174.68*20.08±5.40 OXC4815.26±9.23*7.98±4.49440.29±312.9720.07±5.83 LEV3512.72±6.029.47±5.44483.90±291.1421.64±7.02联合用药亚组4219.39±13.09*△6.95±4.99*364.12±193.53*18.61±4.90 VPA+CBZ1119.86±13.37*6.47±3.82355.27±269.67*18.56±5.11 VPA+LEV817.98±11.01*7.67±4.15*463.42±280.1518.86±4.09 VPA+OXC719.04±10.41*7.08±4.51*395.84±213.18*19.37±5.17 CBZ+LEV518.38±12.15*6.94±4.68*383.95±199.26*20.11±5.64 OXC+LEV815.36±9.908.53±5.27451.19±272.3120.01±5.76 ≥3种324.49±16.11*6.52±3.16*349.47±201.84*19.46±5.25对照组4012.85±7.718.97±6.02488.79±264.4919.86±5.09 注:与对照组比较*P<0.05;与单药治疗亚组比较△P<0.05

3 讨论

长期使用AEDs可引起血清Hcy升高，而Hcy对脑卒中及癫痫都存在影响作用。Hcy可促进动脉粥样硬化的发生、发展，是心脑血管疾病的一个独立的且可以治疗和预防的危险因素[7]。HHcy还是卒中后再发脑血管事件的一个重要的独立危险因素[8-9]。研究[9]显示，HHcy脑梗死组复发比例明显高于正常Hcy脑梗死组。Hcy升高可以预测脑卒中患者复发风险及死亡率[10]。因此，Hcy对于脑卒中的发生及复发均至关重要。此外，Hcy还有致惊厥作用，可引起癫痫发作，增加癫痫发作次数、程度[4,11]。动物研究[12]显示，大剂量的外源性Hcy可诱导癫痫发作。临床研究[13-14]发现，Hcy水平较高的癫痫患者癫痫发作更为频繁。控制重度HHcy可以减少抽搐发作次数，并可减轻抽搐程度[15]。卒中患者经常使用多种药物，且本身已存在多种脑血管病危险因素和(或)代谢异常，因此，在选择AEDs时除了要根据发作类型选择合适的药物，还必须考虑到长期药物治疗对代谢异常及卒中复发的影响。

众所周知，叶酸、维生素B6和B12是机体重要的营养素，也是Hcy代谢中关键酶的辅酶。叶酸、维生素B6和B12缺乏均可导致Hcy代谢障碍，使血浆中Hcy水平升高。AEDs主要通过改变胃肠道的pH值来影响叶酸的吸收及其在胃肠道的运转，诱导叶酸相关代谢肝酶，比如细胞色素P450以及葡萄糖醛酸转移酶来影响叶酸代谢。还可通过减弱N-5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)活性影响B族维生素代谢。此外，AEDs也可能通过其他一些间接的复杂机制导致血清Hcy升高，如反应性过氧化作用，细胞氧化应激机制，增加炎性介质的释放等[16]。

不同种类AEDs对于血Hcy的影响尚存在争议。也有学者[17]认为AEDs对于Hcy的影响与AEDs治疗时间有关。本研究纳入抗癫痫治疗1年以上的PSE患者，研究AEDs对与血清Hcy及其代谢的影响。本研究发现VPA、CBZ均可导致叶酸显著降低，Hcy显著增高，同时增加HHcy的发生率(均P<0.05)，OXC对叶酸影响不明显，也可导致血清Hcy增高(P<0.05)，但不增加HHcy的发生率(P>0.05)。LEV对叶酸、维生素B12、Hcy以及HHcy发生率均无影响。

目前普遍认为肝酶诱导类(如CBZ，苯妥英钠，苯巴比妥等)更容易刺激肝脏细胞色素P450和葡萄糖醛酸转移酶，影响叶酸代谢从而导致Hcy升高。本研究也证实了CBZ作为肝酶诱导类AEDs对于血清叶酸和Hcy的影响。而VPA作为一种肝酶抑制剂，对叶酸及Hcy的影响尚不明确。有关VPA与血清Hcy的关系仍存在争议，且研究人群以儿童为主[18]。有研究[19-20]发现VPA对血清Hcy无明显影响。新西兰近期一项研究[21]收入30例8～18岁的癫痫患者，给予VPA单药治疗1年以上，结果显示VPA不影响癫痫患者Hcy水平。也有研究[22-23]发现VPA可导致Hcy升高。土耳其的一项针对儿童癫痫患者的研究[17]，研究了53例接受VPA(26例)或OXC(27例)单药治疗的癫痫患者，结果显示OXC及VPA均可导致Hcy升高，同时增加HHcy的发生率，但机制不明确。一项研究[23]纳入160例单药治疗的成人癫痫患者，持续服药2年以上，结果CBZ、VPA均导致Hcy升高。这与本研究结果一致。与酶诱导类AEDs通过诱导肝酶加速体内叶酸代谢的机制有所不同，VPA可能通过干扰叶酸肠道吸收或直接影响叶酸代谢过程中的辅酶而导致叶酸下降，Hcy升高[24]。

相对于传统AEDs而言，新型的AEDs如LEV、OXC，被认为对肝酶代谢影响小，因此推测对血浆Hcy影响相对小[25]。有研究[18]显示，在控制年龄、性别、维生素B12、维生素B6、叶酸和MTHFR基因型等相关因素的条件下，OXC可引起Hcy水平升高，LEV不影响Hcy水平。这与本研究结果一致。OXC对于血清Hcy的升高可能与其肝酶诱导作用有关，同时本研究对象是脑卒中的成人癫痫患者，受年龄、高血压、脑卒中以及诸多因素影响，更容易出现Hcy水平升高。

本研究共纳入194例AEDs治疗的PSE，其中合并HHcy者71例，HHcy发生率37.6%，与以往研究[5]一致。本研究结果证实了药物治疗1年以上的慢性癫痫患者，其血清Hcy明显高于对照组(新诊断癫痫者)，尤其是联合治疗组血清Hcy水平升高更为明显。

有关AEDs对维生素B12的影响研究较少，且结果存在争议[15,26]。本研究发现LEV对血清维生素B12水平影响最小，联合治疗组和VPA治疗组维生素B12水平下降显著，这也与Wook等[25]研究结果一致。关于AEDs对维生素B6水平的影响目前无明确报道。本研究也显示，AEDs对血清维生素B6水平的影响不大。

综上所述，PSE患者有必要监测血清Hcy、叶酸、维生素B12水平，尤其是对于VPA、CBZ单药治疗或联合AEDs治疗的患者。本研究发现OXC、LEV对于血清Hcy、叶酸、维生素B12水平影响较小，对于已经存在HHcy的PSE患者，选择OXC和LEV更为合适。此外，维生素B补充疗法可有效治疗HHcy，这也许能成为一种新的抗癫痫辅助治疗方法[5]。

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Influence of antiepileptic drugs on levels of serum homecysteine, folate and B vitamins in patients with post-stroke epilepsy

ZOURong,DAIYong-ping,ZHAOHe-qing.

DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,Suzhou215004,China

Objective To investigate the influence of antiepileptic drugs (AEDs) on levels of serum homocysteine (Hcy), folate, vitamin B12and B6in patients with post-stroke epilepsy (PSE). Methods The serum levels of Hcy, folate, vitamin B12and B6of 194 PSE patients with AEDs treatment for more than 1 year (AEDs treatment group) and 40 newly diagnosed PSE patients without AEDs therapy (control group) were detected. The effects of AEDs on above indexes were analyzed. Results Compared with control group, the serum level of serum Hcy was significantly increased, and the serum levels of folate, B12were significantly decreased in AEDs treatment group (allP<0.05). The difference of the serum levels of vitamin B6among the groups was not significant. Compared with monothetapy subgroup, the serum levels of Hcy was significantly increased in the combination therapy subgroup (P<0.05). Compared with control group, the serum levels of Hcy were significantly increased in patients with Valproate (VPA), Carbamazepine (CBZ) and Oxcarbazepine (OXC) monotherapy, the serum levels of folate were significantly decreased in patients with VPA and CBZ monotherapy, and the serum level of B12was significantly decreased in patients with VPA monotherapy (allP<0.05). Compared with control group, the serum levels of Hcy were significantly increased in patients with 2 kinds of AEDs combination treatment [VPA+CBZ, VPA+Levetiracetam (LEV), VPA+OXC, CBZ+LEV] or ≥3 kinds of AEDs combination treatment, the serum levels of folate was significantly decreased in patients with 2 kinds of AEDs combination treatment (VPA+LEV, VPA+OXC, CBZ+LEV) or ≥3 kinds of AEDs combination treatment, the serum levels of B12were siginificantly decreased in patients with 2 kinds of AEDs combination treatment (VPA+CBZ, VPA+OXC, CBZ+LEV) or ≥3 kinds of AEDs combination treatment (allP<0.05). The incidence of hyperhomocysteinemia (HHcy) in AEDs treatment group (36.6%) was significantly higher than that in control group (20.0%) (χ2=4.085,P=0.043). And the difference of HHcy incidence between the combination therapy subgroup (47.6%) and the control group was statistical significant (χ2=6.950,P=0.008). The difference of HHcy incidence between the monotherapy subgroup (33.6%) and the control group was not significant. The HHcy incidence of patients with VPA and CBZ monotherapy (40.5%; 43.8%) were significantly higer than those in the control group (χ2=3.871,P=0.049;χ2=4.726,P=0.030). The differences of HHcy incidence between patients with OXC, LEV monotherapy (29.2%; 22.9%) and the control group were not significant.Conclusions AEDs therapy has little influence on the serum levels of vitamin B6, while has great influence on the serum levels of Hcy, folate and vitamin B12. Combination treatment of AEDs and monotherapy of VPA, CBZ may increase the incidence of HHcy in PSE patients.

post-stroke epilepsy;antiepileptic drugs;homecysteine

苏州市科技发展计划(应用基础)(SYS201549)

215007苏州大学附属第二医院神经内科

赵合庆

R742.1

1004-1648(2017)02-0093-05

2016-08-08

2016-08-30)