线粒体基因T13094C突变致伴颈髓病变的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作/Leigh叠加综合征的临床、影像、病理及基因突变特点(附1例报告)

刘改玲，张允，李园园，都爱莲

线粒体基因T13094C突变致伴颈髓病变的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作/Leigh叠加综合征的临床、影像、病理及基因突变特点(附1例报告)

刘改玲，张允，李园园，都爱莲

目的 探讨线粒体基因T13094C突变致伴有颈髓病变的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)/Leigh叠加综合征的临床、影像、病理及基因突变特点。方法 回顾性分析1例伴颈髓病变的MELAS/Leigh叠加综合征患者的临床资料。结果 患者为14岁女性，以双下肢麻木、抽搐起病，症状反复发作并进展，逐渐出现呕吐、眼球运动障碍、共济失调、乳酸酸中毒、易激惹、呼吸衰竭、昏迷等，于发病后20个月时死于癫痫持续状态。影像学表现为双侧大脑半球、C2-6段颈髓、丘脑、双侧小脑半球、中脑、脑桥、延髓等处不断变化的新病灶。肌肉病理学检查示Gomori染色可见破碎红纤维，琥珀酸脱氢酶染色可见周边深染的肌纤维，电镜示明显的线粒体数量和形态异常。血和肌肉线粒体基因测序示T13094C杂合突变。结论 线粒体基因T13094G突变致MELAS/Leigh综合征出现颈髓病变为线粒体病所罕见；持续进展乃至死亡的病程不同于A3243G突变患者。

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作；Leigh综合征；叠加综合征；颈髓病变；T13094C基因突变

线粒体脑肌病是一种异质性极高的遗传代谢性疾病，临床表现复杂多样，与其他神经系统疾病如病毒性脑炎、多发性硬化、脊髓小脑性共济失调等很难区分。线粒体病的不同亚型之间也有相互重叠，最多见的叠加综合征是线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)/Leigh叠加综合征。导致叠加综合征的致病基因很多，如线粒体基因G13513A[1]或A13084T[2]等。本研究回顾性分析1例由线粒体基因T13094C突变导致的伴有颈髓病变的MEALS/Leigh叠加综合征，并探讨其临床、影像、病理及基因突变特点。

1 临床资料

患者，女，14岁，祖籍浙江。因“反复肢体麻木、抽搐11个月，伴头痛、呕吐3个月”于2013年2月22日入院。足月顺产，自幼运动能力差，100米短跑不及格。患者于2012年3月22日爬山后出现双下肢麻木、紧绷感，由肢体远端向近端发展，左下肢体抽搐伴意识障碍发作1次，走路不稳，无发热。在当地医院查头颈部MRI示右侧大脑脚、额叶皮质见片状稍长T1、长T2信号影，C2-6椎体平面颈髓条状等T1、稍长T2信号影(图1)。腰椎穿刺查CSF细胞数1×106个/L，葡萄糖2.8 mmol/L，氯118 mmol/L，蛋白314 mg/L。视频EEG示两侧前额、前颞、枕区4～5 Hz慢/慢波阵发性出现。考虑“播散性脑脊髓炎”，予甲泼尼龙冲击、丙种球蛋白治疗，症状好转出院。2012年12月3日，患者晚自习后出现恶心呕吐，四肢抽搐、双眼凝视、小便失禁，右侧肢体麻木无力。于当地医院行头部MRI示右侧大脑脚、右侧额叶病灶增大，左侧小脑半球、双侧丘脑、双侧额叶皮质见新增病灶，考虑“多发性硬化”，予甲泼尼龙冲击治疗，并拉莫三嗪抗癫痫治疗，症状缓解出院。2013年2月22日，患者再次出右侧肢体无力，伴右侧肢体和面部抽搐，从右手开始，持续数秒至2 min不等，无意识障碍。遂至我院就诊，查CSF常规、生化、IgG指数均正常，CSF乳酸2.8 mmol/L；CSF送至华山医院查寡克隆带、水通道蛋白4均阴性；当天同步查血乳酸2.1 mmol/L。查体：颅神经阴性，右侧肢体肌力Ⅳ级，右侧肢体触觉减退，双侧Babinski征阴性。入院后查头颅MRI示双侧顶叶新近异常信号。肌酸激酶正常。EMG未见明显异常。骨骼肌肌肉病理检查示Gomori染色可见破碎红纤维，琥珀酸脱氢酶染色可见周边深染的肌纤维，电镜下可见大量的线粒体在肌浆膜下聚集，线粒体肿胀、内部结构紊乱或消失(图2)。基因检测示血液中DNA存在低比例的T13094C异质性突变，但在患者肌肉组织DNA中检测到高比例T13094C突变(图3)。确诊为：MEALS/Leigh叠加综合征。给予辅酶Q10、ATP、左卡尼汀等治疗后症状好转，于2013年3月15日出院。对患者的母亲、姨妈、外婆和胞弟4位母系成员线粒体基因13094位点进行Sanger测序，均未发现类似突变。2013年4月13日患者抽搐伴意识不清、呼吸急促再次来我院急诊，急查血常规WBC 41.4×109，血气分析示pH 6.848，二氧化碳分压57.0 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，氧分压65.5 mmHg, 血乳酸18 mmol/L，血糖15.9 mmol/L，予紧急气管插管，碳酸氢钠、抗感染等治疗4 h后好转并拔管。随后收住入院，查头颅MRI示左侧额叶、双侧丘脑和中脑、右侧小脑半球、左侧延髓异常信号(图4)。给予辅酶Q10、左卡尼汀口服液治疗。4月18日患者出现行走不稳，复查头颅MRI示双侧中脑、小脑、顶叶多发新近病灶，予加用L-精氨酸针剂。4月22日患者出现头颈部和四肢肌阵挛，并出现兴奋、言语增多，易激惹，双眼下视障碍、外展困难，共济失调，双眼水平眼震。在原有药物基础上加用ATP片等治疗后部分好转，于4月30日出院。2013年7月28日患者再次出现头晕、头痛，伴恶心，无晕厥及抽搐，当地医院监测血压80～90 mmHg/40～60 mmHg，予多巴胺针静脉推注升压治疗后转入我院。7月29日入院查体：神志清，精神萎，反应较迟钝，双眼垂直运动障碍，水平眼震，肢体肌力Ⅴ-级。7月30日头颅MRI示双侧中脑、丘脑、小脑、延髓、顶叶多发病灶。8月5日患者出现双眼睑下垂，双眼球向上、向下、内收、外展均活动受限。8月6日患者诉呼吸困难、头晕乏力。8月7日患者出现嗜睡、反应迟钝、口齿含糊，疼痛刺激时有呻吟，双侧下肢疼痛刺激有逃避，四肢末端冰冷，心电监护示心率150次/min，血氧饱和度为99%，呼吸27次/min，血压140 mmHg /83 mmHg。给予补液、纠正酸中毒、抗感染、控制心室率及营养支持治疗，8月8日患者持续昏睡状态，GCS评分为7分，双侧瞳孔对光反应迟钝。8月11日凌晨5：08时突发呼吸微弱，血压下降，神志不清。查体：体温39.0 ℃，血压88 mmHg/44 mmHg，血氧饱和度60%，心率160次/min，血气分析示pH 6.984、二氧化碳分压114.0 mmHg。予紧急气管插管，呼吸机辅助呼吸，抗感染、纠正酸中毒等治疗。8月20日查体：浅昏迷，自主呼吸存在，偶见肢体自发躁动，下肢疼痛刺激可回缩，双侧瞳孔直径2 mm，对光反射消失，双侧Babinski征阳性。9月20日病情恢复到呼之能睁眼、有情感反应、右手能拉扯衣服，予脱呼吸机出院回家。2013年10月28日患者再次发作四肢抽搐,因癫痫持续状态在当地医院死亡。

图1 患者2012年3月22日头颈部MRI检查示颈髓腹侧长条状异常信号，双侧丘脑、双侧中脑异常信号

图2 患者骨骼肌病理检查。A：Gomori染色看到破碎红纤维；B：琥珀酸脱氢酶染色见到周边深染的肌纤维；C：电镜下可见大量的线粒体在肌浆膜下聚集，线粒体肿胀、内部结构紊乱或消失

图3 患者基因检测示外周血检测出线粒体基因T13094C 异质性突变，肌肉中T13094C突变的比率接近100%

图4 患者2013年4月13日头部MRI检查示左侧额叶、双侧丘脑和中脑、右侧小脑半球、左侧延髓异常信号

2 讨 论

本例患者早期发育正常，14岁开始以反复发作的头痛呕吐、抽搐、肢体麻木无力起病，同时出现了丘脑、中脑和颈髓长节段的异常信号，早期糖皮质激素治疗后好转，临床表现极易误诊为多发性硬化。后期反复发作时出现了眼肌麻痹、眼球震颤、共济失调、乳酸酸中毒伴呼吸衰竭等典型表现，影像学表现以丘脑、中脑、延髓和小脑为主，有早期的脊髓受累，并伴有片状的额顶叶皮质病灶，同时具有MELAS综合征和Leigh综合征的影像学特点；单纯的Leigh综合征破碎红纤维阳性率较低，而本患者病理表现见到较多的典型的破碎红纤维也支持MELAS综合征的诊断，但起病后迅速进展、乃至死亡更符合Leigh综合征的临床特点，故诊断为MELAS/Leigh叠加综合征。外周血和肌肉DNA基因检测明确了线粒体ND5基因T13094C突变，导致编码NADH 脱氢酶 (复合体Ⅰ)的 253位点上的缬氨酸变为丙氨酸(p.V253A)。关于线粒体基因T13094C突变作为致病突变于2009年由Valente等[3]首次报道过，主要临床表型为Leigh综合征[4]、小脑性共济失调、进行性眼外肌麻痹[3,5]或者MELAS/Leigh叠加综合征[6]。这个位点的突变血液中检出率低，很少在家系成员中检出阳性结果，本例患者血液中突变比例很低，但在肌肉中突变比例却接近100%，患者的母亲、外婆、姨妈和弟弟血液中均未检测到突变，这与国际报道[3]的线粒体基因T13094C突变特点相吻合。该基因位点突变致病的另一突出特点是进展迅速，本例患者发病后的19个月内共发作10余次，发作间隙越来越短，在应用辅酶Q10、左卡尼汀、ATP等线粒体脑肌病治疗药物干预后仍持续进展，符合Leigh综合征的病程特点。国外报道[3-4]的几例Leigh综合征、小脑性共济失调、进行性眼外肌麻痹和MELAS/Leigh叠加综合征也表现出了类似的进展过程。这种病程特点的发生机制尚待进一步研究。

[1]Shanske S, Coku J, Lu J, et al. The G13513A mutation in the ND5 gene of mitochondrial DNA as a common cause of MELAS or Leigh syndrome: evidence from 12 cases [J]. Arch Neurol, 2008, 65: 368.

[2]Crimi M，Galbiatis，Moroni I, et al．A missense mutation in the mitoehondrial ND5 gene associated with a Leigh/MELAS overlap syndrome [J]．Neurology, 2003, 60: 1857.

[3]Valente L, Piga D, Lamantea E, et al. Identification of novel mutations in five patients with mitochondrial encephalomyopathy [J]. Biochim Biophys Acta, 2009, 1787: 491.

[4]Swalwell H, Kirby DM, Blakely EL, et al. Respiratory chain complex Ⅰ deficiency caused by mitochondrial DNA mutations [J]. European Journal of Human Genetics, 2011, 19: 769.

[5]Calvo SE, Tucker EJ, Compton AG, et al. High-throughput, pooled sequencing identifies mutations in NUBPL and FOXRED1 in human complex Ⅰ deficiency [J]. Nat Genet, 2010, 42: 851.

[6]Lax NZ, Hepplewhite PD, Reeve AK, et al. Cerebellar ataxia in patients with mitochondrial DNA disease: a molecular clinicopathological study [J]. J Neuropathol Exp Neurol, 2012, 71: 148.

Clinical, imaging, pathological and gene mutation features of mitochondrial gene T13094C mutation caused mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes/Leigh overlap syndrome with cervical spinal lesion (report of 1 case)

LIUGai-ling,ZHANGYun,LIYuan-yuan,etal.

DepartmentofNeurology,TongrenHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedcine,Shanghai200336,China

Objective To observe the clinical, imaging, pathological and gene mutation features of mitochondrial gene T13094C mutation caused mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes (MELAS)/Leigh overlap syndrome with cervical spinal lesion.Methods The clinical data of one MELAS/Leigh overlap syndrome patient with cervical spinal lesion was analyzed retrospectively．Results The 14-years-old female patient first presented with numbness and convulsion of both legs. The symptoms were recurrent and progress, and then vomiting, ophthalmoplegia, ataxia, lactate acidosis, irritability, respiratory failure and coma were gradually appeared. At 20 months after onset, she died of status epileptic. The imaging performances were changing of new lesions at bilateral cerebral hemisphere, C2-6section of the cervical spinal, thalamus, bilateral cerebellum, midbrain, pons, medulla oblongata. The main muscle pathological findings were red rag fibers on Gomri staining, enhanced stained fibers on succinodehydrogenase staining, and dramatic mitochondrion abnormality on electron microscopy. Mitochondrial gene sequencing in blood and muscle showed T13094C heterozygous mutation.Conclusions Mitochondrial gene T13094C mutation caused MELAS/Leigh superposition syndrome showed cervical spinal lesion is rare in mitochondrial disease. The disease course continuous progress to die is different from A3243G gene mutation patients.

mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke like episodes; Leigh syndrome; superposition syndrome; cervical spinal lesion; T13094C gene mutations

国家自然科学基金(81200967)；上海市卫生和计划生育委员会基金(201540050)

200336上海交通大学医学院附属同仁医院神经内科[刘改玲，张允，李园园，都爱莲(原在浙江大学医学院附属第二医院神经内科)]

张允，都爱莲

R746

A

1004-1648(2017)02-0089-04

2016-06-01

2016-06-24)