计算机辅助药物分子设计教学改革初探

赵爽+刘军娜

摘 要：计算机辅助药物分子设计作为一门发展迅速的交叉学科，在新药的开发研究过程中发挥着越来越重要的作用。该课程知识更新速度快、专业性强，有助于提高生物、医学和药学学生的专业素养。为了提高计算机辅助药物分子设计的教学水平，该文结合河南科技大学化工与制药学院相关专业的现状，从教学内容的选择、相关专业软件的学习及课程考核体系等方面提出了该课程教学改革中的一些问题和具体建议。

关键词：计算机辅助药物分子设计；教学改革；研究生课程

中图分类号 G642 文献标识码 A 文章编号 1007-7731（2017）02-03-0105-03

Abstract：Computer aided drug molecular design，as a rapidly developing interdisciplinary subject，has played an increasingly important role in the development and research of new drugs. The course knowledge updates speed and is highly professional. Learning this course will help improve the professional quality of students in biology，medicine and pharmacy. Combined with the present situation of the computer aided drug molecular design teaching in Henan University of Science and Technology，the ideas of reform have been put forward from three aspects consisting of selection of teaching content，related professional software learning and the examination system of the course.

Key words：Computer aided drug molecular design；Teaching reform；Postgraduate courses

隨着人类基因组测序工作的完成，海量的生物学数据为人类疾病的预测、诊断、预防和治疗提供了最合理、有效的方法或途径，同时也为新药的研究和开发带来了前所未有的机遇和变革。药物的研究与开发是一个长周期、高投入而又学科密集的系统工程。1964年，Hansch提出了药物结构与生物活性之间的定量构效关系，计算机技术开始得以进入医学领域并应用于药物设计。在过去的数十年中，随着计算机技术的迅速发展以及分子生物学、量子化学、分子力学、药物化学等多门学科的加入，计算机辅助药物分子设计逐渐完善并趋于成熟，出现了多项成功的设计案例，大大缩短了新药的研发周期并提高了成功率[1]。国内外许多制药企业和公司的研发部门在药物的研发过程中，充分利用计算机技术和手段预测药物靶点、确定作用位点、评价药物的动力学性质、毒理学行为等[2]。计算机辅助药物分子设计的理论和应用研究已成为药物分子设计过程中不可或缺的环节，也是医学、药学、生物学等从业人员的必备技术之一[3]。目前，全国多所高校及科研院所已经开展了计算机辅助药物分子设计的教学工作，笔者所在的河南科技大学化工与制药学院也将此门课作为本科和研究生的选修课程。该门课程信息量大，知识更新速度快，对学生的实践操作能力要求较高。笔者在计算机辅助药物分子设计的教学过程中不断探索和积累经验，在对学生的授课过程中取得了较好的教学效果。

1 教材的选择和授课内容的选取

目前计算机辅助药物分子设计已有很多相关书籍出版，选择合适的教材和教学内容是保证教学质量的关键。针对我院相关专业的特点，笔者选择的参考教材为魏冬青等编著的《分子模拟与计算机辅助药物设计》，朱瑞新编著的《计算机辅助药物设计——基本原理概要与实践详解》和施耐德著、唐赟编译的《药物分子设计——从入门到精通》。其中《分子模拟与计算机辅助药物分子设计》这本书详细介绍了计算机辅助药物分子设计方法以及相关的理论计算方法，包括分子模拟的数学、生物学、物理和化学基础，蛋白质结构的模拟，药物设计的基本方法和信息系统等内容，并列举了不少药物设计的实例。而《计算机辅助药物设计——基本方法原理概要与实践详解》对于理论部分的介绍尽量做到简明扼要，而对于实践操作的讲解尽量做到详细，内容涵盖了计算机辅助药物分子设计的七大研究方向：虚拟小分子生成、大分子结构预测、定量构效关系、药效团模型、分子对接、全新药物设计和动态模拟，并且系统地对这些技术的操作进行了讲解。《药物分子设计——从入门到精通》一书由药物分子设计领域的国际著名专家编著，图文并茂，既有适合于初学者入门的最基本原理，也有适合于有经验分子模拟人员提高的最前沿虚拟筛选和分子设计技术。这几本书具有显著的代表性，不但可作为药学、化学和生物学等相关专业学生学习药物分子设计的入门教科书，也可作为从事药物研发或对其感兴趣人员的学习参考书，使阅读者受益匪浅。

计算机辅助药物分子设计涉及的理论基础有高等数学、量子化学和分子动力学等，这些内容抽象繁琐，晦涩难懂。我院将这门课列为选修课程，学时有限，且学生计算化学和结构化学的基础较为薄弱，加大了这门课的教学难度。笔者在理论教学方面着重阐明基本理论和基本概念，略去繁琐的公式推导过程，叙述由浅入深、循序渐进，力求深广度适当，择要举例，以帮助学生对基本原理的理解和掌握。由于这门课要求学生运用计算机和相关设计软件进行操作，与理论依据相比，笔者更重视如何通过讲解，使学生能运用计算机和相关软件进行实际操作和设计。在教学内容方面，笔者选取目前计算机辅助药物设计中最常用的研究方法，将教学的重点放在药效团结构建模、定量构效关系、分子对接、蛋白质结构模拟和药物设计的信息系统这几个方面。将理论知识和实践操作有机地结合起来，能培养学生的学习兴趣，提高了学生的学习积极性，极大地提高了课堂效率。

2 教学中的实践环节

为了进一步理论联系实际，培养学生学以致用的操作能力，在课堂上笔者安排了专业软件和设计实例的学习。课程中学习的软件有分子三维结构显示软件Pymol、VMD，药物与分子设计专业软件Sybyl和免费开源的分子对接软件Autodock等。Pymol是目前应用最广泛的生物大分子显示软件，可以准确地显示生物大分子的空间结构，在所有正式发表的科学论文中的蛋白质结构图像中，有1/4是使用Pymol来制作的。相对于Pymol，VMD软件在大分子结构建模上更为简单和灵活。在课堂上用软件展示和分析一些生物大分子三维结构和药效团模型，让学生更直观清楚地了解如何利用软件作图，如何直接进行分子结构的编辑和修改。通过鼠标操作和命令行操作将静态分子结构运动起来，让学生真实地体会到药物如何与受体相互作用，如何引起受体结构改变产生药效等[4]。在计算机辅助药物分子设计过程方面，笔者重点讲解了Sybyl软件。Sybyl是一款全面的药物与分子设计专业工具，涵盖了药物设计研发的各个阶段，可以用来发现新的先导化合物、优化化合物结构以及解释作用机理等，为新药研发节省了大量的人力和财力。在课堂上，围绕技术原理、实用案例、使用方法等几个方面出发，详细介绍Sybyl所涵盖的所有分子模拟技术。笔者还讲解了免费的分子对接软件Autodock。分子对接就是受体和药物分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。AutoDock软件应用半柔性对接方法，允许小分子的构像发生变化，以结合自由能作为评价对接结果的依据。此外，笔者还介绍了一些比较常用的药物设计数据库，如PubChem、ChemIDplus、ZINC等。这些专业软件和工具在药物研发的各个阶段发挥了重要作用，让学生学习这些软件和了解相关的网络资源能拓宽他们的视野，对将来进一步的学习深造和科研工作有很大的帮助。

3 课程考核方法的改革

为全面衡量学生对计算机辅助药物分子设计这门课的掌握的程度和学习情况，我们对课程的考核形式、评价方式、考核权重等方面进行改革，制定课程总成绩评分体系，包括过程化考核和期末考试2个部分。过程化考核成绩占总成绩的50%，由3次实践性项目考核构成。第一次是分子建模考核，在课堂上要求学生们用软件构建蛋白质或药效团的三维结构，对选中结构进行骨架替换、缩放和移动等。使用菜单工具测量键长、键角和二面角，改变分子的显示模式和颜色，显示分子所带电性和表面性质等[5]。第二次是分子对接操作考核，主要训练学生通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计。学生通过计算服务器，模拟小分子配体—受体生物大分子的对接操作，并将对接后的最佳构象和对接模式用专业软件显示出来。第三次是根据具体设计案例进行讨论，教师首先就经典药物设计案例进行讲解，然后和学生就具体案例进行讨论。学生对案例中的关键问题及具体操作提出疑问，由教师集中解答，最后由学生讨论并汇报结果。期末考试占总成绩的50%，包括笔试和上机考试，各占总成绩的25%。笔试采用开卷形式，允许学生翻阅参考书，主要针对分子模拟的生物学基础、分子模拟基本算法、蛋白质结构模拟、药物设计的基本方法和信息系统等理论知识进行考察。上机考试围绕教学重点，将真实的药物数据和研究问题提供给学生，要求学生在120min内提交相关的设计结果和上机汇报。过程化考核和期末性考试的结合，改变了单纯知识化考核的评价模式，减少了成绩的随机性因素，能更好地反映学生将理论应用于实践的综合能力和操作水平[6]。

4 结语

计算机辅助药物分子设计经过数十年来的发展，突飞猛进，在许多药物的开发研究中取得成功。我国的医药工业正处于从仿制药为主向自主研发转变的关键时期，国家对药物研发工作的重视将推动我国由医药大国向医药强国的转变。从专业发展的角度而言，计算机辅助药物分子设计具有非常广阔的应用前景和发展空间。高等学校的人才培养应紧跟时代的步伐，培养能够满足医药生产企业、医院、学校以及其他用人单位需求的专业人才，为国家和社会做出贡献。

参考文献

[1]徐筱杰，侯廷军，乔学斌，等.计算机辅助药物分子设计[M].北京：化学工业出版社，2004.

[2]徐建凯，陈秀杰，刘磊，等.《计算机辅助药物设计》项目式教学实践[J].黑龙江科技信息，2013（31）：158.

[3]欧阳勤，王懿，刘天渝.基于云计算的计算機辅助药物设计学课程改革[J].药学教育，2015，31（4）：46-49.

[4]吴晓敏，薛书蕾，张海军，等.计算机辅助药物设计教学改革与探索[J].安徽农学通报，2013，19（03）：156-158.

[5]乔艳，陈新焕，杨婉景，等.开展计算机辅助药物设计教学的尝试[J].教育教学论坛，2016，6：203-204.

[6]徐建凯，陈秀杰，刘磊，等.计算机辅助药物设计课程项目教学评价体系初探[J].黑龙江科学，2013，11：153.

（责编：张宏民）