中药联合雷珠单抗及激光治疗视网膜静脉阻塞性黄斑水肿的临床观察

姚月蓉，王晗敏，朱蓓菁，朱炜敏，缪晚虹，唐建明

中药联合雷珠单抗及激光治疗视网膜静脉阻塞性黄斑水肿的临床观察

姚月蓉1，王晗敏2，朱蓓菁1，朱炜敏1，缪晚虹1，唐建明1

目的观察自拟培土消水方治疗视网膜静脉阻塞性黄斑水肿的临床疗效。方法收集2014年1月至2015年12月在上海市宝山区中西医结合医院确诊为视网膜静脉阻塞，并经OCT及FFA检查明确存在黄斑水肿的患者共82例90眼，随机分为联合治疗组42例45眼及对照组40例45眼。对照组采用雷珠单抗玻璃体腔注射联合激光光凝治疗，联合治疗组在对照组治疗的基础上口服培土消水方治疗。于治疗后1周及1、3、6个月检测所有患眼的最佳矫正视力（BCVA）以及黄斑中心凹厚度（CMT），并进行统计分析。结果在治疗后各时间点2组病例的BCVA及CMT比治疗前均有明显的改善（P＜0.05），在治疗后1周及1个月时，2组间的BCVA及CMT无明显差别（P＞0.05），而在3个月及6个月时联合治疗组BCVA及CMT的改善程度均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论采用培土消水方联合雷珠单抗及激光治疗视网膜静脉阻塞性黄斑水肿能够明显提高临床疗效，其在减轻黄斑水肿、改善患者视力及延迟复发时间等方面优于对照组。

培土消水方；雷珠单抗；黄斑水肿；视网膜静脉阻塞

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是一种常见的视网膜血管致盲性眼病，当前尚无特效疗法。而黄斑水肿（Macular edema，ME）引起的视力丧失则是其致盲的重要原因[1]。该病的西医治疗方法主要包括眼内注药、眼底光凝术等，根据大量的临床资料，这些治疗方法虽能取得较好的疗效，但也存在一定局限性，包括部分患者视力无提高、出现感染等严重并发症或黄斑水肿复发等[2]。本研究采用培土消水方，联合雷珠单抗玻璃体腔注射及眼内光凝治疗DME患者，取得了一定的疗效，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及纳入标准

收集2014年1月至2015年12月在上海市宝山区中西医结合医院门诊及住院部经临床确诊为视网膜静脉阻塞（RVO），并经光学相干断层扫描技术（Optical Coherence Tomography，OCT）及荧光素眼底血管造影（FFA）检查存在明确黄斑水肿（ME）的患者共82例90眼，其中男性51例57眼，女性31例33眼，年龄46～82岁，平均（68.6±9.8）岁。

RVO及ME的诊断标准依据全国高等医药院校规划教材《眼科学》[3]。纳入标准：（1）发病时间为3个月内，且均为首次发作；（2）接受本课题治疗前，未行眼部相关治疗；（3）除外合并有视网膜静脉周围炎、玻璃体积血、视网膜脱离等严重眼底疾病；（4）除外严重屈光间质混浊影响OCT检查的疾病；（5）除外伴有其他重要脏器（如心、肝、肾等）的严重损害；（6）愿意且能坚持中药治疗。所有患者均签署知情同意书，愿意积极配合治疗，并能坚持定期随访。

所有患者治疗前均进行详细的眼部检查，包括国际标准视力表检查视力；前置镜检查眼底，非接触眼压计测量眼压，OCT（德国ZEISS OCT，扫描深度为2mm）、FFA等。所有患眼的最佳矫正视力（BCVA）换算为最小分辨视角的对数值（Logarithm of the minimum angle of resolution，logMAR），采用OCT测量所有患眼的黄斑中心凹厚度（Central macular thickness，CMT）。

1.2 分组及治疗

将所有病例随机分为2组，对照组40例45眼，其中男25例28眼，女15例17眼，采用雷珠单抗玻璃体腔注射联合眼内激光治疗；联合治疗组42例45眼，其中男26例29眼，女16例16眼，治疗在对照组的基础上再口服中药培土消水方。治疗前经统计学处理，保证两组间性别、年龄、病程、BCVA、眼压、黄斑中心凹厚度、FFA表现等差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2.1 玻璃体腔内注射：2组病例均采用雷珠单抗玻璃体腔内注射，每月1次，共3次。手术前患眼滴用可乐必妥滴眼液连续3天，每日4次。手术时患者平躺于手术台上，行爱尔凯因表面麻醉，冲洗结膜囊，常规消毒，在显微镜下，用4.5号针头于眼球颞下方距角膜缘3.5 mm处穿刺进入玻璃体腔1 cm，注射0.5 mg雷珠单抗，注射完毕复方妥布霉素（典必殊）眼膏封眼包扎。

1.2.2 眼内光凝：两组病例在行雷珠单抗玻璃体腔内注射后1周，对于治疗前FFA检查有视网膜无灌注区的患者行眼内局灶光凝，采用Zeiss眼底激光器（型号：1149-675）。激光参数及方法：激光波长为532 nm，根据无灌注区位置选择光斑大小，时间0.3秒，能量根据光斑反应调整到Ⅲ级。据RVO的范围和严重程度，予行全视网膜光凝术、次全视网膜光凝术、象限光凝术。

1.2.3 中药治疗：联合治疗组在用雷珠单抗及眼内光凝治疗的同时，加用培土消水方治疗。方剂组成：党参15 g，黄芪30 g，白术10 g，猪苓15 g，茯苓15 g，泽泻10 g，桂枝10 g，枳壳10 g，半夏10 g，甘草10 g，三七2 g，红花5 g。服用方法：每日1剂，水煎400 ml，早晚各1次，饭后温服。连续服用1个月为1个疗程，共服用3个疗程。

1.3 观察指标

治疗后1周及1、3、6个月对所有患眼进行详细的专科检查。随访期间仔细观察有无并发症或药物不良反应的发生，同时记录复发病例及其所占的比重。主要统计指标：（1）视力；（2）OCT检查：对黄斑中心直径1 mm区域内进行线性扫描，并记录黄斑中心凹的厚度。（3）复发标准：随访期间CMT厚度降至正常后再次高于280 μm，且OCT图像中出现黄斑囊样水肿。

1.4 统计分析

采用SPSS 19.0统计学软件进行统计分析，计量资料用x±s表示，治疗前后对比采用配对t检验，两组间的比较采用独立样本t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后视力的对比

治疗前两组最佳矫正视力比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在治疗后各时间点，2组病例的最佳矫正视力比治疗前均有不同程度的提高；在治疗后1周及1个月时，2组间的最佳矫正视力比较，差异无统计学意义（P＞0.05），而在3个月及6个月时联合治疗组病例的最佳矫正视力明显优于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 两组视网膜静脉阻塞黄斑水肿患者治疗前后各个时间点logMAR视力对比（x±s）

2.2 治疗前后CMT的对比

治疗前两组CMT比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；在治疗后各时间点，2组病例的CMT比治疗前均有不同程度的降低；在治疗后1周及1个月时，2组的CMT保持平稳，2组间差异无统计学意义（P＞0.05），而在3个月及6个月时联合治疗组的CMT仍保持在相对正常水平，而对照组的CMT则呈现明显上升趋势（表2），二者差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组视网膜静脉阻塞黄斑水肿患者治疗前后各个时间点CMT对比（x±s）

2.3 不良反应

根据治疗前FFA结果，联合治疗组共23例23眼行视网膜光凝术，对照组24例26眼行视网膜光凝术，均未出现相关眼底并发症。注药后6例患者出现结膜下出血，1周后自行吸收。随访期间，对照组复发15例19眼，复发率为42.2%，联合治疗组复发10例11眼，复发率为26.1%。联合治疗组中3例患者无法坚持服药，退出治疗，其余患者未出现全身不良反应。

3 讨论

黄斑水肿是由于多种眼内病变所引起的一种病理变化过程，可继发于糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞、中心性浆液性视网膜脉络膜病变、老年性黄斑变性、白内障术后、葡萄膜炎等多种疾病。临床诊断的黄斑水肿是指黄斑中心部位细胞间的液体积聚，分为黄斑囊样水肿和弥漫性黄斑水肿，可严重威胁患者的中心视力，是多种眼病导致视力减退的主要原因，因而引起广泛的重视[1]。

目前黄斑水肿采用西医治疗的方法主要有激光光凝治疗，该方法可以稳定病情或者提高患者的视力，防止病情进一步恶化。但是激光光凝治疗也是一种病理过程，会引起视网膜水肿，产生光损伤，对患者视力、视野及暗适应造成一定的损害[4-5]。另外有研究证实，在视网膜静脉阻塞黄斑水肿的玻璃体液中VEGF浓度明显升高[6]，故眼内注射抗VEGF药物已成为治疗黄斑水肿的一种新的有效手段，但是这种治疗价格较为昂贵，且可能会并发高眼压、眼内炎等危险[2]，而玻璃体切除术和内界膜剥除术通常用于治疗由于后部玻璃体对黄斑部的牵引所引起的水肿，且手术存在一定风险，临床应用已较少。黄斑水肿作为一种难治性眼底疾病，已成为眼科界诸多学者共同的难题，有研究发现，对于许多RVO患者来说，玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗虽能在短时间内减轻其黄斑水肿，但远期效果并不十分令人满意[7]。

对于黄斑水肿，中医认为，湿聚为水，积水为饮，饮凝为痰，黄斑水肿起因是湿浊不化，上犯目窍。源于水湿积聚，根于五脏失和，久之变成瘀、成痰。所以，本证治疗关键是平和脏腑，条畅气机，活血益气，健脾消肿。黄斑位于瞳神内，局部辨证属于肾，眼底辨证应用脾，微观辨证关乎肺。经云：诸湿肿满皆属于脾。脾主运化，输布精气津液。相比较于肺金与肾水而言，脾运失健，是致湿浊上泛、黄斑水肿的主要成因之一[8]。黄斑水肿的形成与发展，病程较长，且已成水，成淤，成痰，所以治疗直取中焦，以冀加速精气转运，重新输布水液，达到消除水肿的目的。故我们采用培土消水方，此方是上海市名老中医朱炜敏教授多年临床经验方，方中党参、黄芪为君药培补脾土；白术、茯苓为臣药利水消肿；佐以桂枝温阳以发越水气，半夏化痰湿，枳壳通利脾土；甘草为使调和诸药，全方共奏通利气血，利水消肿之效。研究发现在治疗后各时间点2组病例的BCVA及CMT比治疗前均有明显的改善，差异有统计学意义（P＜0.05），然而在治疗后1周及1个月时，2组间的BCVA及CMT并无明显差异（P＞0.05）；而在3个月及6个月时联合治疗组患者的CMT仍保持在相对正常水平，而对照组的CMT则呈现明显上升趋势，且联合治疗组的BCVA改善程度也优于对照组，二者差异有统计学意义（P＜0.05）。这说明中西医联合治疗组的远期疗效明显优于单纯西医治疗组，培土利水法的应用对于维持黄斑中央凹厚度在正常水平、延迟黄斑水肿复发时间等方面具有一定的效果。

黄斑水肿作为一种复杂性难治的眼底疾病，每位患者的病因及临床体征并不完全一样，对治疗的敏感性也是因人而异，差异很大，中医药治疗不失为一种有效的方法，我们认为其主要的应用价值在于：（1）联合应用中药治疗可能增强单纯使用西医方法的治疗效果，从我们的数据来看，联合治疗使黄斑水肿消退得更为彻底，并且使CMT更长时间地维持在正常水平。（2）中药治疗在6个月后乃至维持病情稳定更长时间具有一定的优势。黄斑水肿病程较长，并且受到许多全身性疾病的影响，许多患者容易复发，故黄斑水肿一般需要长期随访，维持治疗。而无论是眼内注药或者激光治疗，仅能作为短期强效的冲击性治疗，且其价格昂贵，普通患者经济上难以承受。（3）中医学对黄斑水肿采取标本兼治，“中医调整体、西医治局部”。中西医结合使两者的有机互补，相互渗透融合，扬长弃短，中药方剂培土消水方在促进局部水肿消退的同时，改善全身微环境，降低了黄斑水肿复发率，而不足之处在于中药治疗需要达到一定的疗程，而在我们的研究中有少部分患者因各种原因无法耐受长期服用中药，故而无法使用联合治疗。

我们认为，中西医在黄斑水肿的治疗上具有各自的优势，两者结合，取长补短，可以增强疗效，延迟复发时间、减少并发症的发生，同时能减轻患者的治疗负担，提高疗效。

[1]葛坚．眼科学[M]．北京：人民卫生出版社，2010：302.

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Traditional Chinese Medicine combined with intravitreal ranibizumab injection and retinal laser surgery treating macular edema due to retinal vein occlusion

YAO Yuerong,WANG Hanmin,ZHU Beijing, et al.
Baoshan District,Traditional Chinese and Western Medicine Hospital,Shanghai 201900,China

OBJECTIVE To investigate the clinical efficacy of traditional Chinese medicine in the treatment of macular edema due to retinal vein occlusion.METHODS The 82 patients(90 eyes)diagnosed with macular edema owing to retinal vein occlusion in Baoshan District Traditional Chinese and Western Medicine Hospitalwere randomlydividedintotwogroups(combinedtreatmentgroupandcontrolgroup).Thecombinedtreatmentgroup(42cases, 45 eyes)was treated with intravitreal injection of ranibizumab,retinal laser surgery and privately composed Peitu Xiaoshui formula.While the control group(40cases,45 eyes)was treated with intravitreal injection of ranibizumab combined with retinal laser surgery.The changes of best corrected visual acuity(BCVA)and central macular thickness (CMT)were observed to assess the effects at the1st week,1st month,3rdmonth,6thmonth after treatment.RESULTS The BCVA and CMT values of the two groups were significantly improved after treatment at each time point(P＜0.05). There was no statistical difference of the BCVA and CMT values between two groups at the 1stweek and 1stmonth aftertreatment(P＞0.05).TheBCVAandCMTvaluesofthecombinedtreatmentgroupwereimprovedmoresignificantly than counterparts of control group(P＜0.05)at the 3rdand 6thmonth after treatment.CONCLUSION Combined therapeutic plan for macular edema due to retinal vein occlusion could significantly enhance the clinical efficacy.Specifically,it had certain effects in relieving macular edema,improving visual acuity and delaying recurrent rate.

Peitu Xiaoshui formula;ranibizumab;macular edema;retinal vein occlusion

R774.1

B

1002-4379（2017）01-0024-04

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2017.01.006

上海市中医药三年行动计划项目（ZY3-CCCX-3-3046）

1上海市宝山区中西医结合医院，上海201900；2上海中医药大学附属普陀医院，上海200062

唐建明，E-mail：13916977039@163.com